1、藥物相關(guān)性肝損害 (一)藥物性黃疸,提 要,1 黃疸的定義及概述 2 膽紅素代謝 3 引起黃疸的藥物 4 藥物性黃疸的發(fā)生機制 5 藥物性黃疸的診斷 6 藥物性黃疸的治療,一 黃疸的定義及概述,黃疸的定義,黃疸(Jaundice or Icterus) 是由于膽紅素代謝障礙致血液中膽紅素濃度增高而出現(xiàn)的臨床癥狀和體征。 為一種常見的臨床表現(xiàn)，是多種疾病引起的癥狀，（實驗室）指血清中膽紅素增高(高膽紅素血癥Hyperbilirubinemia)，（臨床表現(xiàn)）使鞏膜、皮膚、粘膜及體液呈現(xiàn)黃染的一種體征。,血清膽紅素組成,非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin),占8085 結(jié)合

2、膽紅素(conjugated bilirubin)， 占1520 兩者之和為總膽紅素(total bilirubin)。,膽紅素的來源(Source of bilirubin),衰老的紅細胞:正常紅細胞的壽命為120天。超壽限的紅細胞所釋放的血紅蛋白是主要來源，其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)裂解。正常人每日有1衰老紅細胞裂解，每日釋放7.5g血紅蛋白，1g血紅蛋白生成約35mg膽紅素，即每日約有250mg膽紅素來自衰老紅細胞，約占8085。 未衰老的紅細胞和非血紅蛋白的血紅素蛋白(non-hemoglobin hemoprotein)如過氧化氫酶(catalase)和細胞色素氧化酶(cytochrome o

3、xidases)。前者約占1015，后者約占5，每日放出膽紅素約為50mg。通過14C或15N標記的甘氨酸摻入卟啉示蹤試驗可證實。前者半衰期為35天，后者約24小時，其生成的膽紅素為早期膽紅素(early bilirubin)。,非結(jié)合膽紅素的理化特性,是一種不溶于水的脂溶性物質(zhì)； 不能從腎小球濾過，故尿中無膽紅素； 溶于有機溶劑及脂類中； 能通過血腦屏障。正常腦脊液中含有少量的非結(jié)合膽紅素，其濃度為血清中的1/101/100，當過量時可引起腦核黃疸(kernicterus)或稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。核黃疸發(fā)生在嬰幼兒，因其血漿中被白蛋白所攜帶的膽紅素

4、已達到飽和，一旦膽紅素增多，不能被攜帶，就易進入血腦屏障，發(fā)生核黃疸; 凡登白試驗呈間接反應(yīng)(called the indirect Van den Bergh fraction)，故也稱間接膽紅素。,結(jié)合膽紅素的理化性質(zhì),分子大，而且離子化，可溶于水，成為極性很強的水溶性化合物。 不能透過肝細胞的血竇膜(Disse腔膜)，而只能透過肝細胞的毛細膽管膜。 可從腎臟排出， 血中總膽紅素2mg/dl時，尿中可出現(xiàn)膽紅素尿(bilirubinuria)。 凡登白試驗呈直接反應(yīng)(Direct Van den Bergh fraction)，故又稱直接膽紅素。,黃疸的好發(fā)部位,黃疸是由膽紅素代謝紊亂所致

5、。 常見: 肝、膽、胰及鄰近器官的疾病 其次:溶血性疾病 先天性非溶血性疾病，即肝臟僅對非結(jié)合膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌異常。,值得注意的幾種類型的黃疸 1、亞臨床型黃疸 血清膽紅素正常范圍為0.51.0mg/dl ( 17 mol/L)。 當膽紅素超過正常范圍，無黃疸所見時，為亞臨床型黃疸，也稱隱性或化學性黃疸。 血清膽紅素水平超過23mg/dl(嬰幼兒4 mg /dl)，黃疸的體征才顯見，且最易在鞏膜首先發(fā)現(xiàn)。 輕微的黃疸要在日光下觀察鞏膜。,2、假性黃疸,當黃染僅累及手掌、足底和皮脂腺豐富的前額和鼻背時，不要誤為黃疸。如胡蘿卜素可使血清變黃；抗瘧藥阿的平也可使皮膚黃染；還有苦味酸等。這種黃

6、染稱假性黃疸。 黃染尚需與球結(jié)膜下脂肪積聚相區(qū)別，后者多見于老年人，其黃色僅在眼的內(nèi)眥部。,3、小兒黃疸的特點,剛出生的嬰兒膽紅素生成過多，但肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌功能不健全，尤其是結(jié)合功能，則易發(fā)生新生兒生理性黃疸(Physiological jaundice of newborn)。 由于新生兒皮膚與膽紅素親和力低，故需血清膽紅素4mg/dl，才呈現(xiàn)黃疸。 新生兒眼結(jié)合膜組織較緊，淋巴空隙小，彈力纖維少，則影響膽紅素在該處的沉著，因此鞏膜黃染反而出現(xiàn)在皮膚黃染之后。,新生兒生理性黃疸的特點： 出生后第23天才出現(xiàn)黃疸，足月嬰兒膽紅素最高5mg/dl，1周降至正常 早產(chǎn)兒膽紅素最高可

7、到712mg/dl，10天后降至正常 新生兒病理性黃疸(Pathological jaundice of newborn)出生后第1天就出現(xiàn)黃疸 血清膽紅素每天增加量超過5mg/dl 足月嬰兒膽紅素12mg/dl，未成熟兒15mg/dl 黃疸持續(xù)1周以上 結(jié)合膽紅素1mg/dl,新生兒黃疸加重或延長的原因,新生兒期間有無用藥史，如氯霉素、新生霉素、維生素K等 新生兒是否母乳喂養(yǎng)，因在乳汁(breast milk)中有孕二醇(pregnane 3,20-diol)和游離脂肪酸(free fatty acid)，其可能作為葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑(glucuronosyl transferase

8、inhibitor)抑制該酶的活性。此類黃疸稱為哺乳性黃疸。如停止藥物或哺乳，黃疸再消退。 生下的嬰兒患呆小病者，因有甲狀腺功能低下，正常葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的成熟延遲，使出生后的生理性黃疸延長數(shù)周甚至數(shù)月。以上原因誘發(fā)的黃疸與該酶獲得性缺陷(Acquired deficiency of the transferase)有關(guān)。,二 膽紅素的代謝,膽紅素代謝(bilirubin metabolism)包括7個步驟，幾個環(huán)節(jié)，指: 膽紅素的生成、運輸、肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌，以及在腸道的轉(zhuǎn)化、排出,膽紅素的生成(bilirubin production),超壽限的紅細胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)，組織蛋

9、白酶催化，脫去珠蛋白，形成四吡咯血紅素(Tetrappyrrole heme)，也稱亞鐵原卟啉。然后在微粒體血紅素氧化酶的作用，其甲烯橋的碳原子被氧化，卟啉環(huán)被打開，產(chǎn)生1個分子的CO，釋出1個分子的鐵，形成1個分子的膽綠素(biliverbin)。最后，在膽綠素還原酶的催化下，膽綠素生成膽紅素。 以上生成的膽紅素有4個異構(gòu)體(isomer)，為、，占80%。,膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝(Bilirubin Metabolism in Hepatocyte),攝取(uptake),是非結(jié)合膽紅素在肝細胞竇膜面上，先脫離白蛋白，然后由竇膜的微絨毛所攝取，靠膜的親和力，通過被動擴散，細胞內(nèi)外膽紅素梯度

10、差，進入細胞漿內(nèi)，被胞液結(jié)合蛋白(Cytosolic binding proteins)(原稱載體蛋白Y和Z，Carrier protein Y and Z) 所接納，攜帶到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Smooth endoplamic reticulum)，從而完成了肝細胞的攝取過程。 這一步驟取決于3個環(huán)節(jié)：攝取前非結(jié)合膽紅素需脫離白蛋白；竇膜面對非結(jié)合膽紅素的親和力；胞液結(jié)合蛋白的濃度及活力。,結(jié)合(conjugation),這一步驟有3個環(huán)節(jié)：微粒體的功能；催化酶(UGT)有或無及活性；底物的來源充足否。 是非結(jié)合膽紅素在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體(microsome)內(nèi)進行，以脲嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸Uri

11、dine diphosphate(UDP) glucuronic acid, UDPGA作為底物，由膽紅素UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(Bilirubin UDP-glucuronyl transferase, UGT)催化，生成雙和單葡萄糖醛酸酯(bilirubin diglucuronides 和 monoglucuronides)，前者占85%。尚有15%非結(jié)合膽紅素與硫酸、木糖、甘氨酸結(jié)合，形成膽紅素硫酸酯(bilirubin sulfate)等。均稱為結(jié)合膽紅素。,排泌(excretion),由肝細胞經(jīng)毛細膽管(canalculus)排入小膽管(ductule)。 結(jié)合膽紅素再由小膽管經(jīng)肝

12、內(nèi)膽管至肝外膽管，再經(jīng)總膽管排入十二指腸。 后者多因炎癥、痙攣、狹窄，甚至堵塞致排泌不暢。 排泌方式有膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性。前者是主動耗能過程，后者是依賴電解質(zhì)(K+、Na+)的轉(zhuǎn)運。 小膽管膜上有Na-K-ATP酶，使鈉離子主動輸入膽管內(nèi)。小膽管上皮還分泌碳酸氫鹽、氯離子和水，使膽流通暢。,結(jié)合膽紅素在腸道的轉(zhuǎn)化及排出(Conversion and Ejection of conjugated bilirubin in the Gut),系指在小腸仍保持原狀的結(jié)合膽紅素到達回腸末端及結(jié)腸后，在腸道菌叢的作用下，脫去葡萄糖醛?；D(zhuǎn)化成尿膽原(urobilinogen)或糞膽原(sterc

13、obilirogen)。 其轉(zhuǎn)歸有三條途徑：大部分由糞便排出，成為糞便中主要色素，排出量為每日40-250mg，若排出減少或無，呈現(xiàn)白陶土(bolus alba)樣便；約20%被腸壁重吸收，通過腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)，再轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素；被吸收的一部分經(jīng)體循環(huán)到腎經(jīng)尿排出，每日排出量1-4mg。 轉(zhuǎn)化和排出的量除與生成過多有關(guān)外，還與腸腔的菌量及腸壁充血狀態(tài)有關(guān)。,三 引起黃疸的藥物,1 導致肝細胞型黃疸的藥物,長期大量應(yīng)用可損害肝細胞功能異常和黃疸的藥物有：乙醚、氯乙烷、巴比妥、苯巴比妥、水合氯醛、嗎啡、哌替啶、非那西丁、氨基比林、對乙酰氨基酚、保泰松、羥

14、基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、水楊酸、苯妥英鈉、苯琥胺、心可定、氯貝丁酯、煙酸、甲基多巴、雙克、酚酞、次碳酸鉍、天花粉、四環(huán)素、兩性霉素B、磺胺類、異煙肼、利福平、對氨水楊酸、吡嗪酰胺、胺硫脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、卡巴坤、巰嘌呤、新生霉素、雙醋酚丁、丙基硫氨嘧啶、呋喃妥因等。臨床上以異煙肼、利福平、磺胺類、水楊酸類、巰嘌呤、苯妥英鈉等引起的肝細胞型黃疸最為多見。,2、 導致肝內(nèi)淤膽型黃疸的藥物,氯丙嗪、磺胺類、RFP、呋喃妥因、紅霉素、睪酮、PZA、煙酸、卡托普利、甲苯磺丁脲、地西泮、他巴唑、苯丙酸諾龍、雙克、普魯卡因酰胺、對氨基水楊酸等。其中以氯丙嗪、 RFP、紅霉素、磺胺類、 PZA等藥

15、物常見。,磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K、非那西丁、大劑量芐星青霉素（每日用量在1000萬U以上者）等。其中以磺胺類、伯氨喹啉等常見。 必須指出的是：某些藥物如磺胺類除可以引起肝細胞型黃疸外，還可引起肝內(nèi)淤膽型黃疸和溶血性黃疸。,3、導致溶血性黃疸的藥物,四藥物性黃疸的發(fā)生機制,、血清非結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)達運障礙,血清中非結(jié)合膽紅素不溶于水，不能直接溶解于血液而運輸，須附著于血漿白蛋白（白蛋白作為一種載體），而后轉(zhuǎn)運到肝臟，再由肝細胞攝取，在肝細胞內(nèi)進行結(jié)合，如水楊酸鹽類、磺胺類等在血清中競爭性結(jié)合白蛋白，從而使非結(jié)合膽紅素的載體蛋白減少，導致血清中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸，通常

16、成人黃疸較輕，新生兒則較嚴重，可導致腦核黃疸，患者預后不良。,、肝細胞攝取膽紅素障礙,肝細胞漿內(nèi)有兩種低分子可溶性受體蛋白（即配位蛋白和）。蛋白和蛋白在肝細胞內(nèi)與膽紅素和其他有機陰離子有較大的親和力，當非結(jié)合膽紅素被轉(zhuǎn)運至肝細胞后，這兩種蛋白那迅速將其攜帶到肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素，然后由肝細胞分泌入毛細膽管內(nèi)，如果這兩種蛋白被某種藥物如膽囊造影劑膽影葡胺等競爭性結(jié)合而豐對不足時，血清中非結(jié)合膽紅素濃度亦增高，而引起黃疸。,、肝細胞內(nèi)膽紅素結(jié)合障礙,非結(jié)合膽紅素在肝細胞微粒體內(nèi)，在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合，成為結(jié)合膽紅素。某些藥物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

17、，使上述過程不能進行，非結(jié)合膽紅素濃度增高，而引起黃疸。 利福平也可在肝細胞微粒中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細胞自血中攝取攝取膽紅素，使血液中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。黃疸多發(fā)生用藥后天，不一定伴有轉(zhuǎn)氮酶的升高。,、肝細胞排泌結(jié)合膽紅素代謝,某些藥物，如甲睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔雌烯醇、大力補等藥物均能干擾給合膽紅素從微粒體中排泌入毛細膽管，使血液中結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。,、溶血反應(yīng),溶血反應(yīng)也可引起藥物性黃疸，某些藥物如磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K、非那西丁、大劑量芐星青霉素（每日用量在1000萬U以上者）等均可導致溶血反應(yīng)，大量紅細胞被破壞，使血清中非結(jié)合

18、膽紅素增加，而引起溶血性黃疸。,五藥物性黃疸的診斷,黃疸是膽紅素代謝紊亂所致。其紊亂包括4個方面： 膽色素生成過多； 肝臟對膽紅素的攝取減少； 肝臟結(jié)合膽紅素的功能受損； 膽紅素從肝臟到膽管的排泌降低。 前三種類型的紊亂呈現(xiàn)以非結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥。 第四種類型的紊亂引起結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥和膽紅素尿。,診斷要點,發(fā)病前數(shù)天或數(shù)月有連續(xù)或間斷性使用過某種可引起肝功能損害或膽紅素代謝障礙的藥物史； 黃疸是藥物性黃疸的主要癥狀，其他癥狀依據(jù)結(jié)合或非結(jié)合膽紅素增高而異。如系肝內(nèi)膽淤性黃疸結(jié)合膽紅素排泌障礙，則可出現(xiàn)皮膚瘙癢，大便顏色變淺或呈陶土色。黃疸加深時肝臟不縮小，反而增大。如無肝內(nèi)淤膽，而結(jié)合膽紅素增高時，患者通常出現(xiàn)食欲減退，惡心，嘔吐等消化道癥狀，肝臟腫大不明顯，患者全身情況良好，根據(jù)以上表現(xiàn)，不難與急性病毒性肝炎及肝外阻塞性黃疸相鑒別。如因溶血引起者，則可有低熱、貧血、腰痛、尿色加深或血紅蛋白尿； 3 實驗室檢查如有結(jié)合膽紅素增高或有淤膽時，則血清膽固醇及堿性磷酸酶增高，ALT輕度至中度增高、血清膽紅素增高以結(jié)合膽紅素增高為主。尿中膽紅素陽性，如系溶血所致，血清膽紅素增高以非結(jié)合膽紅素增高為主，尿中尿膽