1、脂肪性肝病,哈密地區(qū)中心醫(yī)院 麗娜,2008年6月,脂肪肝的基本概念與分類,脂肪性肝病(fatty liver disease)簡稱脂肪肝，是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎以及脂肪性肝硬化，,脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一 種病理學概念，系指肝內(nèi)脂肪含量超過肝濕重 的5%，或肝活檢30%以上肝細胞有脂肪變且彌 漫分布于全肝。根據(jù)肝細胞內(nèi)貯存脂滴的大小 ，分大泡型和小泡型脂肪肝，典型的小泡型脂 肪肝罕見，臨床多呈急性經(jīng)過；而大泡型脂肪 肝則呈慢性經(jīng)過，常伴有脂肪囊腫、脂肪性肉 芽腫、炎癥、壞死和纖維化。通常所述脂肪

2、肝 主要指慢性彌漫性大泡型脂肪肝。,脂肪性肝病(fatty liver disease) 則是一種臨床概念，系指病變主體在肝小葉，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征.,臨床上則根據(jù)患者有無過量飲酒史，分酒精性脂 肪性肝病(簡稱酒精性肝病，ALD)和非酒精性脂 肪性肝病(NAFLD) 根據(jù)病因，NAFLD分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類 ，前者與胰島素抵抗和遺傳易感性有關(guān)，而后者 則由某些特殊原因所致。一般所述NAFLD為原 發(fā)性NAFLD。,非酒精性脂肪肝的形成原因,丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等 盡管亦可導(dǎo)致肝脂肪變，但因其病變主體 在匯管區(qū)，且有特定疾病命名，故不屬于 普通

3、脂肪性肝病的范疇。,定義,非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）：是指除外酒 精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細 胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合癥， 包括單純性脂肪肝（NAFL）以及由其演變的脂 肪性肝炎（NASH）和NASH 相關(guān)性肝硬化（ 脂肪性肝硬化）。胰島素抵抗和遺傳易感性與其 發(fā)病關(guān)系密切。,嗜酒為脂肪肝的重要病因,酒精性肝病至今 仍為西方發(fā)達國家肝病致殘和死亡的首要 病因,然而,最近幾十年酒精性脂肪肝的患 病率并無顯著增高,當前脂肪肝患病率的迅 猛增長主要與肥胖,高胰島素抵抗,糖耐量 異常或2型糖尿病及血脂異常等代謝障礙 密切相關(guān).,NASH命名的歷史沿革,早在1962年

4、Thaler對此病就有描述 1979年11月AASLD第30屆年會（芝加哥） Miller,Ishimaru,Klatskin提出 “非酒精性肝病”（Non-alcoholic liver disease) 發(fā)現(xiàn)其病理改變類似酒精性肝炎和肝硬化，但病人確無飲酒史。脂肪浸潤（96%） ，Mallory小體（74%） ，中性粒細胞浸潤（59%），嚴重肝細胞損傷（93%），纖維化（100%）。 1979年11月， Am J Med Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fatty liver hepatitis and cirrhosis) 1980年8月， Mayo clini

5、c Proc Ludwig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）,當時歐美等發(fā)達國家普通成年人NAFLD的 患病率大約為10%,在肥胖癥及2型糖尿病 患者中則分別高達50%和40%,但當時并未 引起重視“直到1998年報道15%50%患 者合并肝纖維化,方得到極大關(guān)注.,脂肪肝流行病學西方,NAFLD的發(fā)病率仍不明了,因為尚無前瞻性研究 報道，患病率的報道因某一特定人群現(xiàn)有信息的 差異及入選標準的不同而存在差異，一項基于人 群的隊列研究,研究對象為美國某一具有不同種 族的社區(qū)群落采用質(zhì)子磁共振波譜分析,發(fā)現(xiàn)1/3 的美國成年人患有NAFLD.超過7000萬。意大利 一項基于人群的研究采用肝臟

6、超聲波檢查發(fā)現(xiàn), 成年人患病率為1/41/5。,脂肪肝流行病學中國,人群總患病率約10% 上海教師 1600人 8.8% 杭州職工 3015人 5.2% (男 7.06 %，女 3.23 %) 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自劉天舒，余永譜，王泓，梁西等，流行病調(diào)查資料,上海市成人脂肪肝的流行病學調(diào)查,隨機多層整群抽樣3175人 脂肪肝患病率20.82%,調(diào)整后17.29% NAFLD 92.44%, AFLD 3.48%, 可疑AFLD 4.08% 引起脂肪肝的危險度(與對照組比): 重度飲酒 3.6倍 肥胖 11.6倍 二者并存

7、 17.1倍 高危因素: 年齡, 肥胖(BMI,WHR,腰圍), 糖代謝紊亂(空腹,餐后2h血糖),血脂異常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血壓(SP,DP) .,范建高等,中華肝臟,2005,盡管肥胖癥是東西方人群脂肪肝共同的危 險因素,然而如果應(yīng)用針對白種人肥胖癥的 判斷標準(BMI30 kg/m2),僅有2%3%的 亞洲成人被診斷為肥胖癥,事實上,亞洲人種 肥胖相關(guān)的糖脂代謝障礙在BMI值較低時 就已發(fā)生。,內(nèi)臟性肥胖,與體重超重和全身體脂含量增加相比,體內(nèi)脂肪的分布類型對IR、糖脂代謝紊亂以及脂肪肝的影響更為重要。 腹部內(nèi)臟脂肪含量增加所代表的腹型肥胖(又稱內(nèi)臟性肥胖、向心性

8、肥胖、惡性肥胖)比皮下脂肪含量增加(外周性肥胖)更能準確反映脂肪肝的有無及其程度輕重。因此,腰圍是一種更能說明健康狀態(tài)的指標。,肥 胖,北京人肥胖率高達45% 居全國首位 摘自北京日報5月12日,不同人種腰圍診斷腹型肥胖的參考指標,體重指數(shù)（BMI) = 體重（公斤）/身高（米）2,* 中國肥胖癥建議診斷標準，衛(wèi)生部疾控司， 中華流行病學雜志 2002，23（13）：5-10,超重與肥胖的標準,診斷 標準 （BMI）,肥胖發(fā)生的因素,1. 不合理的飲食結(jié)構(gòu)，喜食高脂肪及過量糖類，喜食零食及夜宵。 2. 多坐少動的生活方式 3. 社會活動多、暴飲暴食，媒體過分宣傳兒童高脂 食物 4. 有高血壓、

9、糖尿病、及高脂血癥的家族遺傳因素,52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖發(fā)生率62-100%。 中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。 （中國標準：男性腰圍85cm，女性腰圍80cm）,肥胖是NAFLD主要致病因素,胰島素抵抗綜合征（代謝綜合征）,代謝綜合征（MS）是心血管病的多種代謝危險因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)。MS的主要組成成分是肥胖病、尤其是內(nèi)臟型肥胖，糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損,以高甘油三酯癥及低高密度脂蛋白膽固醇血癥為特點的血脂紊亂以及高血壓。曾被稱為“綜合征”（Reaven,1988 ） 、“死亡四重奏”（ Kaplan, 1989)、胰島素抵抗綜合征等；后來,脂肪肝也被列為其組成

10、部分之一; 多領(lǐng)域的研究使這一征候群不斷擴展，脂肪肝也被列為其組成部分之一; 1995年Stern提出“共同土壤學說”,認為胰島素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危險因素;,關(guān)于代謝綜合征,中心性肥胖,胰島素抵抗,高胰島素血癥,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血壓,高脂血癥,高尿酸血癥,高粘滯血癥,冠心病,脂肪性肝病的發(fā)病機制二次打擊學說,正常肝臟,脂肪變性,炎癥、纖維化 (NASH),1st hit,2nd hit,胰島素抵抗 高胰島素血癥 瘦素抵抗 FFA產(chǎn)生 FFA 氧化 TG 運輸,氧應(yīng)激 脂質(zhì)過氧化 TNF-（內(nèi)毒素） TGF 瘦素 FFA產(chǎn)生,Multi-hits?!,臨床表現(xiàn),

11、急性脂肪肝： 主要見于晚期妊娠，藥物、毒物作用，偶見于酒精性泡沫樣脂肪變性。 起病急驟，臨床表現(xiàn)及預(yù)后類似于急性或亞急性重癥病毒性肝炎。 慢性脂肪肝： 起病隱匿，病程漫長。 多呈良性經(jīng)過，部分病例可發(fā)展為肝纖維化及肝硬化,臨床表現(xiàn),輕度單純性脂肪肝可無臨床表現(xiàn)， 中重度脂肪肝可表現(xiàn)不同程度的臨床表 現(xiàn)，如肝腫大，右上腹壓迫感或脹滿感， 食欲減退，惡心，乏力，腹脹等。 脾臟多不大，已發(fā)生肝炎或肝硬化則有可能增大。,重度脂肪肝,肝硬化,NAFLD的診斷評估方法,1人體學指標 因為幾乎所有NAFLD患者均存在內(nèi)臟性肥胖,因此對肝病就診 者要常規(guī)測量相關(guān)人體學指標身高和體重用來計算體重指數(shù),而 腰圍和

12、腰臀比是反映內(nèi)臟性肥胖的良好指標。對于肥胖者減 肥治療效果的評估，腰圍比體重更能說明問題。此外，血壓、 血管硬化等檢查有助于發(fā)現(xiàn)代謝綜合癥相關(guān)的心血管并發(fā)癥。,實驗室指標 1 NAFLD患者肝功能異常主要表現(xiàn)為ALT、AST、-古氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶、（ALP）、輕度升高（1.5-5UNL），AST/ALT比值小于1。 2 血小板降低、AST升高且其與ALT 的比值大于1，以及無其他原因可解釋的血清白蛋白和膽紅素改變，提示可能已發(fā)生了肝硬化。 3 若血清轉(zhuǎn)氨酶大于300U/，AST/ALT比值大于1.5需要懷疑其他肝病。,3影象學檢查 超聲診斷脂肪肝的敏感性高（85%-95%），特

13、別是存在彌漫性肝脂肪 變時。NAFLD的超聲特征包括肝回聲增強和血管模糊，但是這些發(fā)現(xiàn) 也見于其他類型的慢性肝病故其診斷脂肪肝的特異性僅為62%。而且 當脂肪變程度減少到30%以下時，超聲檢出脂肪肝的能力大大降低。 CT診斷脂肪變的特異性強于B超，并對肝臟硬化結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)尤其優(yōu)勢 ，但CT診斷的敏感性低（小于76%），肝脂肪變程度較輕時尤其明顯 。此外超聲和CT都不能區(qū)分NASH和其他形式的NAFLD，對肝硬化特 征的陽性預(yù)測值均較低。,4肝活檢 肝活檢是診斷NAFLD的金指標，可以區(qū)分單純性脂肪 肝與脂肪性肝炎，并可準確評價肝纖維化的程度。肝活檢主要用于 1：存在進展性肝纖維化的危險因素（肥胖

14、、糖尿病、年齡45歲、AST/ALT1)的患者多數(shù)需要作活檢，以觀察肝纖維化的程度及有無肝硬化征象. 2：通過生活方式改善胰島素抵抗和減少腰圍后肝功能仍持續(xù)延長異常者，特別是存在肝硬化的征象或病人 強烈要求了解疾病的嚴重程度時，應(yīng)該作肝活檢。,脂肪肝診斷,診斷標準： NAFLD的臨床分型包括非酒精性單純性脂肪肝；NASH（非活動性、慢性、亞急性）和肝硬化（NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化）。診斷依據(jù)為 （1）每周飲酒折含乙醇量140G（女70GWK）； （2）除外藥物、毒物、感染、或其他可識別的外源性因素導(dǎo)致的脂肪肝； （3）肝臟影響學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學診斷標準； （

15、4）無其他原因可解釋的肝酶持續(xù)異常； （5）肝活檢提示脂肪性肝病； （6）存在體重增長迅速、內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。 具備上述第1項+第2項+第5項者可確診為NAFLD，具備第1-2項和第3及第4項中任一項者為NAFLD可能；同時具備第6項和（或）經(jīng)相關(guān)處理后第3-4項指標改善者可明確NAFLD診斷。,亞太地區(qū)非酒精性脂肪性肝病診斷與治療共識推薦初步評估: 對于存在代謝綜合征相關(guān)組分（肥胖、2型糖尿病 、血脂紊亂）的患者，應(yīng)通過肝功能試驗和肝臟超聲檢查明確有無脂肪肝。對于肝功能異常 和（或）影象學檢查提示脂肪肝的患者，需做進一步的檢查旨在： （1）明確NAFLD

16、的診斷； （2）尋找潛在的代謝危險因素； （3） 排除其他肝臟疾病； （4）分析NAFLD/NASH可能的嚴重程度。具體內(nèi)容包括人體學指標、血液學和生物化學指標、胰島素過敏性以及肝臟影象學檢查。,治療目標,ALD治療 1.首要目的是終生戒酒 2.通過相關(guān)藥物控制肝炎活動，阻止肝病進展 3.防治并發(fā)癥 NAFLD 治療目標 NAFLD的主要死因是：2型糖尿病、心血管事件及代謝綜合 征相關(guān)腫瘤。.治療NAFLD的首要目標是控制代謝紊亂，改善胰島素抵抗，防治2型糖尿病、心血管事件而逆轉(zhuǎn)脂肪肝變?yōu)槠浯我繕耍糠只颊哌€需要考慮防治脂肪性肝炎，減少肝病相關(guān)事件發(fā)生。,治療原則,對FLD的治療包括基礎(chǔ)治療

17、、藥物干預(yù)及防治并發(fā)癥。應(yīng)遵循早期干預(yù)、長期堅持、整體治療與個體化用藥結(jié)合的方案。 改變生活方式及治療伴發(fā)病和相關(guān)危險因素是整體治療的前提。成功的基礎(chǔ)治療可逆轉(zhuǎn)單純性脂肪肝伴隨的全身病變 ，提高保肝藥物治療脂肪性肝炎的效果，并可防止肝移植術(shù)后FLD復(fù)發(fā),治療原則,1.去除病因和誘因：積極控制原發(fā)性疾病及伴隨疾?。?戒酒，停用有關(guān)藥物，改善胰島素抵抗，控制代謝紊亂，控制血糖 ， 控制血脂，減緩減肥等）。 2.基礎(chǔ)治療：包括行為和生活方式干預(yù)、調(diào)整飲食及運動療法三項基本措施。 3.對不同病理生理特征，個體化進行階段性和輔助性藥物干預(yù)。 4.終末期肝病進行肝移植治療。,最初治療評估,1.相關(guān)危險因素

18、的存在，并證實NAFLD的診斷 。 2.NAFLD/NASH的肝臟脂肪變性以及炎癥和纖維化程度。 3.代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)。 4其他，對包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進行全面評估。,行為治療,通過改變患者不良生活習慣，達到防治疾病的目標。醫(yī)生要讓患者認識到FLD的發(fā)生發(fā)展與不良生活飲食、習慣及嗜好有關(guān)。如：要求戒煙、戒（少）酒，避免濫用中西藥物。糾正不良飲食行為：如貪食、偏食、零食、快食、暴飲暴食、不吃早餐、晚餐過多、睡前加食，不合理膳食搭配等。糾正不良生活行為：如多坐少動、睡眠紊亂、打麻將、長之間臥床看電視、打電子游戲、不良心態(tài)和情緒等。,飲食調(diào)

19、整,飲食治療的意義在于控制FFA的吸收 ，控制餐后高脂血癥，減少胰島素抵抗，促進脂蛋白對脂質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運，增加體內(nèi)抗氧化，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和平衡。 脂肪性肝病患者合理控制每日熱能,攝入量是治療的首要原則。WHO和美國糖尿病協(xié)會推薦，在總熱量中，蛋白質(zhì)站15%20%。（1/3以上應(yīng)為優(yōu)質(zhì)蛋白。如魚、蝦、瘦肉、牛奶、雞蛋），脂肪占20%25%，糖占50%60%。膳食纖維可減慢胃排空間，延緩腸道糖類吸收，有利于 減輕脂肪肝患者餐后血糖升高，改善糖耐量，降低血脂和膽固醇，并能增加飽腹感，使患者能夠耐受飲食控制，膳食纖維可以從2025克/天，增至4060克/天。,運動療法,主要適用于伴有胰島素抵抗和體重超重

20、的脂肪肝患者 運動處方5個基本要素： 運動種類、運動強度、持續(xù)時間、實施的時間和實施頻率。 要注意患者的實際情況，要考慮患者原先的基礎(chǔ)運動條件，患者心、肺、腦等功能狀態(tài)，遵循個體化原則，循序漸進原則，兼顧個人工作情質(zhì)及全身情況。,運動種類：有氧運動和無氧運動,有氧運動特點是強度低、有節(jié)奏、不中斷、持 續(xù)時間長. 運動強度相當與最大攝氧的40%60% 肌肉組織利用FFA的比例較高，對增強心血管功 能和呼吸功能，改善血糖、血脂代謝都有明顯的 作用。 無氧運動是指在短時間、從事高強度的體育鍛煉，是以無氧代謝為主向機體提供能量。 脂肪性肝病患者的運動應(yīng)以有氧運動為主。,運動強度,飲食療法和鍛煉是減重的

21、基礎(chǔ)，每天鍛煉消耗300千卡時，4個月可減重4.5Kg每減肥的體重可使血清ALT下降10%。而減肥10%可改善脂肪肝組織學變化，但體重驟減5Kg/月者，會發(fā)生脂肪性肝炎。有氧運動每次30min以上，每周35次。對中青年患者，盡可能達到6h/周以上。以最大吸氧量60%的強度運動時，減肥降脂最明顯，而低于最大吸氧量40%的運動，則不起到減肥的作用。,運動的持續(xù)時間,可自10分鐘開始，逐漸延長至3040分鐘，其中可穿插必要的間歇時間。運動的持續(xù)時間與能量物質(zhì)的消耗有關(guān)，在長時間中等強度運動時脂類氧化提供能量來源的比例上升。例如運動持續(xù)30分鐘，F(xiàn)FA的氧化供能占能量消耗的50%，運動持續(xù)2小時，F(xiàn)F

22、A的氧化供能占到62%，而糖的氧化供能下降到30 %左右。,運動鍛煉時間的選擇,據(jù)研究，同樣的運動項目、運動強度，下午或晚上鍛煉要比上午鍛煉多消耗20%的能量。所以運動鍛煉時間最好的選擇下午或晚上，散步時間是晚飯后45分鐘，此時熱量消耗最大，減肥效果最佳。 糖尿病性脂肪肝患者，應(yīng)避免空腹或飯后立即進行鍛煉，其運動應(yīng)以餐后片刻運動為宜。在餐后進行運動時，還應(yīng)避開藥物作用高峰，以免發(fā)生低血糖。,運動頻率,每周運動鍛煉34次最適宜。運動間歇超過34天，則運動鍛煉的效果及蓄積作用就將減少，難以產(chǎn)生療效。 鍛煉要取得比較肯定的效果則至少需68周。要求患者持之以恒，才能保持運動效果,藥物治療,目前尚缺乏治療脂肪肝的有效藥物.基礎(chǔ)治療是單純性脂肪肝唯一有效 的治療選擇,但很少能使脂肪性肝炎逆轉(zhuǎn).基礎(chǔ)治療36個月以上,肝內(nèi)脂肪沉積仍未緩解者,需考慮;重新考慮病因和誘因;加強基礎(chǔ)疾病的控制聯(lián)合應(yīng)用保肝藥物.現(xiàn)有保肝藥物不能減少肝內(nèi)脂肪含量,但其