1、第二十四章 利尿藥和脫水藥（ Diuretics and Dehydrant agents）,教學(xué)目的,1. 掌握呋噻米和氫氯噻嗪的藥理作用、臨床 應(yīng)用和不良反應(yīng)。 2. 熟悉螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶的作用和應(yīng)用。 3. 熟悉脫水藥的作用和應(yīng)用。,第一節(jié) 利尿藥（Diuretics） 是一類選擇性作用于腎臟，抑制腎臟對水和電解質(zhì)的再吸引，增加水和電解質(zhì)的排泄，從而使尿量增多的藥物。,一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ) 腎臟: 由腎單位組成 腎單位生成的尿液: 腎小球濾過 腎小管和集合管的重吸收 腎小管的分泌：H+，K+，NH3,腎單位,近曲小管,髓袢,遠(yuǎn)曲小管,集合管,皮質(zhì),髓質(zhì),近曲小管,降 支,髓 袢,升

2、 支 粗 段,遠(yuǎn)曲小管,集合管,髄質(zhì)高滲,等滲,低滲,H2O,H2O,H+,H+,（一）腎小球的濾過 除血細(xì)胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成分都可濾過,原尿量,終尿量,原尿量的多少取決于腎血流量和 有效濾過壓 增加原尿量，終尿量并不能明顯 增多,“球管平衡”,WHY?,（二）腎小管和集合管的重吸收 1、近曲小管 重吸收原尿中60-65%的Na+ H+ - Na + exchanger H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-,Na+被轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞 Na+-K+-ATP酶 管腔pH降低，啟動Cl-/base- exchanger, 最終凈吸收NaCl (sodium chloride) 帶水re

3、absorption (AQP1),2、髓袢降支細(xì)段,該段上皮細(xì)胞對水通透，對Na+和尿素不通透，尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高。,2、髓袢降支細(xì)段,3、髓袢升支粗段,存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動力。 重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收 K+形成再循環(huán)。 Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收。,高效利尿藥的重要作用部位,髓袢升支粗段：影響腎對尿液的稀釋和濃縮,腎對尿液的稀釋功能: 當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水。 腎對尿液的濃縮功能: 由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低

4、滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。,髓質(zhì),4、遠(yuǎn)曲小管近端,存在Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將Na+、CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞 內(nèi)，對水幾乎不通透，進(jìn)一步稀釋尿液。 Ca2+在甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)Na+- Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間液。,中效利尿藥的重要作用部位,5 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管 再吸收5% Na+ 重吸收方式： Na+離子通道 Na+- H+ 交換 Na+- K+ 交換 醛固酮調(diào)節(jié),5、集合管,主細(xì)胞：K+-Na+交換 A型插入細(xì)胞： H+-Na+交換 受醛固酮的調(diào)節(jié)： 促進(jìn)H+- Na+交換。 促進(jìn)Na+通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成

5、， 促進(jìn)Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。 激活Na+泵，促進(jìn)K+-Na+交 換。 只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才對水通透（通過水通 道蛋白）。,H+,Na+,HCO3 H2CO3 CO2+H2O,CO2,H+,+ NH3,NH4+,二、利尿藥分類,按效能分三類 按作用部位分四類 按K+的排泄分兩類,高效能利尿藥：呋塞米 中效能利尿藥：氫氯噻嗪 低效能利尿藥：螺內(nèi)酯,近曲小管：乙酰唑胺 髓袢升支粗段：呋塞米 遠(yuǎn)曲小管近端：氫氯噻嗪 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管：螺內(nèi)酯,排K+利尿藥：呋塞米、氫氯噻嗪等 保K+利尿藥：螺內(nèi)酯、阿米洛利等,CA,近曲小管,皮質(zhì),髓質(zhì),降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,遠(yuǎn)曲小

6、管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸 呋塞米,噻嗪類,螺內(nèi)酯 阿米洛利 氨苯蝶啶,髄質(zhì)高滲,腎小管的重吸收與藥 物 作 用 部 位,呋塞米 (速尿) furosemide 【藥理作用】 1 . 利尿作用 (1) 利尿特點 作用強(qiáng)且迅速。 尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+。 尿中H+及K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征 Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒 尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥 較少發(fā)生低鈣血癥。,二 、常用利尿藥（一）襻利尿藥 （loop diuretics）,（2）作用機(jī)制 抑制 Na + /K + /2Cl- cotransporter Na

7、+ 、 K + 、Cl- reabsorption 髓質(zhì)間液 NaCl 滲透壓 集合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ ,* K + reabsorption 管腔液電位 Ca 2+ 、Mg 2+ reabsorption ,2 擴(kuò)張血管 （1）擴(kuò)張腎血管血管 增加腎血流量 （2）擴(kuò)張全身V 增加HF病人全身V容量 降低左室充盈壓 減輕肺淤血 機(jī)制: 促進(jìn)前列腺素合成 血管擴(kuò)張,【體內(nèi)過程】 1、吸收：作用快而短暫，口服約30分鐘起效，1-2小時達(dá)高峰，作用維持約6-8小時；靜脈注射約5-10分鐘起效，0.5-1.5小時達(dá)高峰，維持4-6小時。t1

8、/2約1h，肝腎功能不全時可達(dá)10h，個體差異大。 2、分布：血漿蛋白結(jié)合率大。 3、消除：通過近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制排泄或腎小球濾過。 4、依他尼酸：結(jié)構(gòu)特殊，耳毒大，很少過敏；作用與呋塞米相似。 5、布美他尼的作用為呋塞米的20-60倍，不良反應(yīng)輕微。 6、呋塞米、布美他尼常用，依他尼酸毒性大少用。,【臨床應(yīng)用】 1. 急性肺水腫和腦水腫：擴(kuò)張全身V,增加HF病人 全身V量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血 2. 其他嚴(yán)重水腫：因易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無效 的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫。 3. 急性腎功能衰竭早期：擴(kuò)張腎血管，增加腎血流 量（促進(jìn)PGs的合成有關(guān)) 4. 高血鉀癥、高血鈣癥

9、5. 加速毒物排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中 毒的解毒。 6. 其它：高血壓危象。,【 不良反應(yīng)】 1 水電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為四低（低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯堿中毒），及時補(bǔ)鉀、加服留鉀利尿藥 耳毒性：耳鳴、聽力下降 。 大量靜脈注射時易發(fā)生,與內(nèi)耳淋巴電解質(zhì)成分改變有關(guān)。亦與耳蝸毛細(xì)胞損害有關(guān),忌與氨基甙類抗生素合用。,3、高尿酸血癥:誘發(fā)痛風(fēng) 與尿酸競爭排泄：利尿血容量胞外液濃縮尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收 4、胃腸道反應(yīng) 5、過敏反應(yīng),【 藥物相互作用】 1 氨基糖苷類 耳毒性 2 第一、二代頭孢 腎毒性 3 阿司匹林、華法令 出血 4 糖皮質(zhì)激素 低血鉀,中效利尿藥 噻嗪類

10、（ thiazide）,氯噻嗪氫氯噻嗪氫氟噻嗪芐氟噻嗪環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide） 【藥理作用】 利尿作用： 抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體,抑制遠(yuǎn)曲小管 Na+ /Clcotransporter NaCl reabsorption 尿排Na + 、 Cl、水、 *K + ,利尿作用特點：溫和持久,排鉀利尿藥。,*遠(yuǎn)曲小管Na+ 集合管 Na+-K+交換,2、降壓作用 短期：減少血容量 長期：擴(kuò)展外周血管 3、抗利尿作用: 機(jī)制： 抑制磷酸二酯酶遠(yuǎn)曲小管和集合管內(nèi) cAMP水透性 水吸收 排Na+ 降低血鈉濃度血漿滲透壓尿崩癥患 者口渴感飲水、尿量。,【體內(nèi)過程

11、】 口服吸收良好 體內(nèi)不代謝 原形經(jīng)腎小管分泌排泄；少量經(jīng)膽汁排泄,【臨床應(yīng)用】 1、水腫：輕、中度心源性水腫首選。 2、高血壓：基礎(chǔ)降壓藥，可與其他藥合用。 3、尿崩癥：對腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性 尿崩癥有效。 4、高尿鈣癥等：管腔內(nèi)Na + ，促進(jìn)了間質(zhì) 側(cè)Na + - Ca 2+交換，增加Ca 2+的吸收。,區(qū)別于袢利尿劑！,【不良反應(yīng)】 1、電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯 2、高尿酸血癥及高尿素氮血癥 3、代謝障礙 高血糖癥: 抑制胰島素釋放及對葡萄糖的利用糖尿病人慎用。 高脂血癥: 血清甘油三脂及低密度脂蛋白,膽固醇,高密度脂蛋高血脂癥者慎用。可能抑制胰島素分泌或減少組織利

12、用葡萄糖 4 、其他：過敏反應(yīng)；胃腸道反應(yīng),（三）弱效利尿藥,螺內(nèi)酯（spironolactone，安體舒通) 【藥理作用】 競爭遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，抑制K+-Na+交換，減少Na+吸收和K+分泌，為留鉀利尿藥。,【作用特點】 僅在體內(nèi)醛固酮增多時才能發(fā)揮作用 作用弱，起效慢，持續(xù)久，排鈉能力最低,【臨床應(yīng)用】 1、常用于醛固酮增多的頑固性水腫：肝硬化腹 水、腎病綜合征，也用于原發(fā)性醛固酮增多癥。 2、充血性心力衰竭：抑制心肌纖維化,切除腎上腺后藥物有效否？,【不良反應(yīng)】 高血鉀癥，對腎功能不良及高血鉀者禁用 胃腸道反應(yīng)：潰瘍患者禁用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 性激素樣作用 口渴、皮

13、疹等,二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但作用相似。 為保鉀利尿藥，其作用并非通過對抗醛固酮，對切除腎上腺的動物仍有效。 作用部位在遠(yuǎn)曲小管末端和集合管,抑制遠(yuǎn)曲和集合管Na+重吸收； Amiloride 高濃度尚可抑制Na+ -H+交換和Na+ -Ca2+交換。間接抑制K +的分泌。,氨苯喋啶 triamterene阿米洛利 amiloride,H+,Na+,HCO3 H2CO3 CO2+H2O,CO2,H+,+ NH3,NH4+,乙酰唑胺 acetazolamide (diamox) 【作用和機(jī)制 】 抑制 CA 近曲小管上皮細(xì)胞 H + 的產(chǎn)生 H + - Na +交換 Na + 、水reabsorpt

14、ion 。 2. 抑制眼睫狀體上皮C和CNS細(xì)胞中的CA 房水和腦脊液的產(chǎn)生 。,（四）碳酸酐酶抑制藥,【臨床應(yīng)用】,1. 青光眼(glaucoma) 2. Mountain sickness （Brain and lung edema )。 3. 堿化尿液：促進(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì) 的排泄 4. 糾正代謝性堿中毒 5. 其他：癲癇(epilepsy)的輔助治療、伴低血 鉀的周期性麻痹等,1、過敏反應(yīng) 2、代謝性酸中毒 3、尿結(jié)石 4、失鉀 5、其他：嗜睡、感覺異常等。,【不良反應(yīng)】,利尿藥的臨床應(yīng)用原則,1) 心性水腫 輕、中度：噻嗪類+鉀鹽或留鉀利尿藥； 重度：高效類+留鉀利尿藥 2)

15、 腎性水腫 原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾?。亨玎侯?急性腎衰早期：高效類 急性腎衰少尿期：噻嗪類 嚴(yán)重腎衰（無尿期）：禁用高效類,3) 肝性水腫 先選用螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶，無效時選 用噻嗪類或高效類 4) 急性肺水腫 靜注高效利尿藥。但禁用于急性肺水腫伴 有心源性休克患者 5) 腦水腫：與甘露醇合用。,第二節(jié) 脫水藥（osmotic diuretics）,又稱滲透性利尿藥，代表藥有甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。具備如下特點： 靜脈注射后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織； 易經(jīng)腎小管濾過； 不易被腎小管再吸收； 在體內(nèi)不被代謝。,甘露醇（mannitol） 【藥理作用】 1、脫水作用：靜脈注射血漿滲透壓,組織水

16、向血漿 轉(zhuǎn)移, 顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓。 2、 利尿作用 機(jī)制: 提高腎小管液的滲透壓尿量, 血容量腎血流量濾過不吸收尿量, 血容量抗利尿素、醛固酮尿量, 擴(kuò)張腎血管,（二）臨床應(yīng)用 1、腦水腫及青光眼：腦水腫首選藥。 2、預(yù)防急性腎功能衰竭 維持足夠的尿流量 腎小管內(nèi)有害物質(zhì)被稀釋 改善早期的血流動力學(xué)變化,【不良反應(yīng)】 1、注射太快：一過性頭痛、頭暈、視力模糊。 2、禁用：心功能不全、活動性顱內(nèi)出血、尿閉者。 3、靜脈注射時切勿漏出血管外。,山梨醇 是甘露醇的同分異構(gòu)體。作用相似甘露醇，但較弱。價格便宜故常被選用。 高滲葡萄糖 可部分地從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝利用，故作用弱而不持久，與甘露醇合用，用于腦水腫或青光眼。,利尿藥應(yīng)用過程中的藥物相互作用,強(qiáng)效利尿藥：與氨基糖苷類；與口服抗凝藥；與頭孢菌素；禁與全血或酸性液體混合滴注。 噻嗪類：與降血糖藥。 強(qiáng)效及中效