1、缺血性卒中二級預(yù)防 -抗血小板藥物,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 胡興越,預(yù)防卒中，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)， 減少死亡，減少致殘， 迫在眉睫！,卒中中國頭號健康“殺手”1，沉重社會家庭負(fù)擔(dān) 中國現(xiàn)存卒中患者700多萬2，缺血性卒中約占70% 存活者中約3/4喪失勞動能力2 平均每3個卒中患者中，就有1人卒中復(fù)發(fā)2 每年用于卒中治療的費(fèi)用高達(dá)200億元1,中國腦卒中防治, 2011;1(1): 4-6 衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程工作進(jìn)展匯報會議資料,2011;3:2,腦卒中的二級預(yù)防效果,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,每年避免一例嚴(yán)重血管事件所需要治療的人數(shù)（NN

2、T）,缺血性卒中二級預(yù)防的三大基石,抗血小板藥物,1996年發(fā)表證實(shí)Aggrenox優(yōu)于阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機(jī)、雙盲、對照研究ESPS2,1977年發(fā)表首個證實(shí)阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究,三大藥物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫的復(fù)合制劑,波立維 1998年 在美國上市,阿司匹林 1988年FDA批準(zhǔn)阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox 1998年在歐盟上市 1999年在美國上市,背景介紹-主要抗血小板藥物,1996年發(fā)表證實(shí)氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件的隨機(jī)雙盲、對照研究CAPRIE,波立維 2001年 在中國上市,2008,200

3、8年發(fā)表全球規(guī)模最大的IS二級預(yù)防試驗(yàn):Aggrenox和氯吡格雷直接對照隨機(jī)雙盲研究PRoFESS,何時啟動抗血小板藥物防治卒中復(fù)發(fā)？,盡早干預(yù)，更大獲益 卒中二級預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實(shí)施,Days,Neurology 2005; 64: 817-20.,小卒中發(fā)生后48小時之內(nèi)卒中再發(fā)風(fēng)險最高,4項隊列研究，2,416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 超過半數(shù)卒中復(fù)發(fā)在48小時內(nèi),小卒中后7天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高達(dá)812！,Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328,7天 1個月 3個月,卒中發(fā)生率（%）,牛津血管研究，基于人群的前瞻

4、性隊列研究，納入英國牛津郡9個家庭衛(wèi)生中心174例小卒中/TIA患者,小卒中/TIA后,缺血性卒中發(fā)生后為何需要早期抗血小板治療？,病理生理機(jī)制：多數(shù)缺血性卒中都以大動脈粥樣硬化病變?yōu)橹饕?粥樣斑塊多發(fā)生大血管分叉處，致使管腔狹窄，甚至可完全阻斷某枝動脈；再者因血管內(nèi)膜粗糙（管壁不完全、潰瘍、狹窄）可使血小板發(fā)生粘附、聚集、形成凝集塊，脫落后流向血管末端，使血管栓塞導(dǎo)致短暫性腦缺血，或腦栓塞。 抗血小板藥物的作用機(jī)制：抑制各種因素（ADP受體 、TXA2）導(dǎo)致的血小板激活、粘附、聚集，和血栓形成。 抗血小板藥物的治療目的：在缺血性卒中急性期的主要治療目的是阻止血小板激活粘附聚集過程，從而避

5、免進(jìn)一步加重血栓負(fù)荷，以預(yù)防缺血事件復(fù)發(fā)，減少下一次缺血發(fā)作帶來的神經(jīng)功能損害，而并非改善或逆轉(zhuǎn)卒中后的神經(jīng)功能缺損。 所以：急性缺血性卒中的口服抗血小板治療實(shí)際上屬于卒中的二級預(yù)防范疇。,血小板在生理性止血過程中的重要作用,動脈粥樣硬化血栓形成事件AT事件,血栓形成,動脈粥樣硬化血栓形成的抗血小板治療：Time Is Brain!,血栓事件后需要 急性抗血小板治療,早期抗炎、抗氧化、修復(fù)血管壁治療,Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.,關(guān)鍵所在

6、：血栓形成急性期盡早干預(yù)！,ASA=阿司匹林; COX=環(huán)氧化酶; PDE=磷酸二酯酶. cAMP=環(huán)磷酸腺苷, cGMP=環(huán)鳥苷酸 Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,作用機(jī)制,ASA: 通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集,雙嘧達(dá)莫：通過增加血小板內(nèi)cAMP濃度而抑制血小板活化和聚集,cGMP,雙嘧達(dá)莫,ASA,小卒中發(fā)生后緊急啟動抗血小板治療有效么？,歷時5年觀察, 入選所有英國牛津郡的TIA患者, N=1,278; 分兩期觀察，每個觀察期為30個月; 首要終點(diǎn)為90天的卒中再發(fā)風(fēng)險,Rothwell et al, Lanc

7、et. 2007;370:1432-144,EXPRESS研究: 目的和設(shè)計 Early use of Existing PREventive Strategies for Stroke (EXPRESS),EXPRESS研究: 延遲治療患者的早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險,氯吡格雷,首次給予降壓藥,0,20,40,60,80,0,20,40,60,80,20,40,60,80,100,0,卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險%,自患者就診到醫(yī)師處方的時間（天）,Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144,小卒中早期預(yù)防能降低卒中早期再發(fā)風(fēng)險達(dá)80,EXPRESS (2002-07),Roth

8、well PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,OCSP,P0.0001,RRR* 80%,牛津血管研究和EXPRESS研究：觀察90天再發(fā)卒中風(fēng)險,卒中 發(fā)生急性期,一周二周 三周 四周,啟動二級預(yù)防,卒中二級預(yù)防的啟動最佳時機(jī),2010中國卒中二級預(yù)防指南呼吁：二級預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實(shí)施！,中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154160,抓住卒中二級預(yù)防最佳啟動時機(jī)：盡早干預(yù)，更多獲益,卒中發(fā)生后緊急啟動抗血小板治療：單用

9、ASA足夠了么？,急性期抗血小板治療的臨床研究證據(jù),目前為止，只有兩項大型隨機(jī)盲法安慰劑對照的臨床研究，觀察缺血性卒中急性期患者的抗血小板療效/安全性。 IST和CAST兩項研究招募大約20,000名缺血性卒中患者治療2-4周(IST治療14天，CAST治療30天)，使用阿司匹林用于急性期治療可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險達(dá)30%(絕對風(fēng)險下降0.7%)，同時伴有一小部分增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(相對風(fēng)險增加25%，絕對風(fēng)險增加0.2% )。 48小時內(nèi)給予ASA可使絕對風(fēng)險下降1%,CAST; Lancet 1997;349:16411649 IST; Lancet 1997; 349: 1569-1

10、581,單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效的局限性,在不同的研究中，阿司匹林的劑量范圍50325mg/天，療效在6%- 19%之間變化，并與阿司匹林的劑量無線性相關(guān)； 大體上ASA使相對危險性降低(RRR) 13% (心梗/卒中/CV死亡) 結(jié)論:,A. Algra, V. Gijn, JNNP, 1999; 66: 255,30 mg以上任何劑量的阿司匹林僅對缺血性腦血管疾病有中等保護(hù)作用 劑量增加獲益并未增加 需要更多更有效的藥物治療方式,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,50

11、0-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林劑量 研究數(shù) OR*(%),Odds Ratio,0,出血發(fā)生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,增加阿司匹林劑量不能進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生率反而增加出血的危險,需要更多更有效的藥物治療方式!,增加阿司匹林劑量卻會 增加嚴(yán)重出血風(fēng)險,Peters. Circulation 2003;108:1682,Insights for CURE,阿司匹林對缺血性卒

12、中預(yù)防的總結(jié),除溶栓外，目前僅僅有的證據(jù)仍然是IST和CAST關(guān)于阿司匹林的研究； 急性期應(yīng)用ASA預(yù)防卒中進(jìn)展療效局限； 應(yīng)用阿司匹林仍有相當(dāng)一部分患者再發(fā)腦血管事件； 阿司匹林對有高危因素譬如糖尿病者其療效降低； 胃腸道反應(yīng)和阿司匹林哮喘等副作用限制臨床應(yīng)用,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999; 66: 557-559 Primary prevention of cardiovascular events with low-dose a

13、spirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3264-72.,阿司匹林是可以預(yù)防卒中的經(jīng)典方法， 但并非唯一標(biāo)準(zhǔn)治療 需要尋找更有效更安全的治療藥物,缺血性卒中抗血小板治療：比單用阿司匹林更強(qiáng)的抗血小板策略-單用氯吡格雷？-合用阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫？-合用氯吡格雷+阿司匹林?,阿司匹林 緩釋雙嘧達(dá)莫,/=,三大經(jīng)典抗血小板藥物證據(jù)三角,氯吡格雷,累計事件發(fā)生率 (心肌

14、梗死 , 缺血性腦卒中 或 血管性死亡),隨訪月數(shù),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累計事件發(fā)生率(%),氯吡格雷 75mg(n=9,599),1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*意向治療分析,阿司匹林 (n=9,586),CAPRIE： 氯吡格雷 vs ASA 的經(jīng)典臨床試驗(yàn) 氯吡格雷顯著降低缺血性事件發(fā)生率優(yōu)于ASA,1. CAPRIE Steeri

15、ng Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,臨床事件的預(yù)防 / 年 / 1,000名患者 (與阿司匹林對比),152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全體 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有終點(diǎn)事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件發(fā)生率* /

16、 1000名患者 (平均隨訪時間, 2 年),阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性腦卒中和血管性死亡的發(fā)生率,CAPRIE: 氯吡格雷對高危血管事件患者的療效更強(qiáng),1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628.,*MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding Number of events prevented per 1000 patients per year compared with AS

17、A,CAPRIE:氯吡格雷對合并糖尿病的患者作用更強(qiáng),ESSEN3分的高?；颊?，預(yù)防卒中復(fù)發(fā) 氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林1,Diener HC, et al. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764. 缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用的中國專家共識.中華內(nèi)科雜志,2009,48(3):256-258 中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160,2010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南高級別IA推薦氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，高危患者獲益更顯著3。,CAPRIE : 氯吡格雷整體安全性與ASA

18、相當(dāng)，胃腸道安全性優(yōu)于ASA,有事件的患者百分?jǐn)?shù)（%）,阿司匹林,(325 mg/日),波立維,(75 mg/日),顱內(nèi)出血1,0.49,0.35,胃腸道出血1,2.66*,1.99,胃腸道潰瘍2,1.15*,0.68,消化不良/惡心/嘔吐1,17.59*,15.01,腹瀉1,3.36,4.46*,皮疹1,4.61,6.02*,中性粒細(xì)胞減少1,0.17,0.10,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets,

19、 US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,*p0.05,Antiplatelet agent% odds reductionp value Dipyridamole -2%NS Clopidogrel 10%0.03,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,In 2002, Antithrombotic Trialists Collaboration:Efficacy of Single Antiplatelet Agents vs. ASA1

20、,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA better,Newer antiplatelet agent better,阿司匹林vs安慰劑2 阿司匹林劑量(75mg-1500mg) 11項臨床試驗(yàn)的meta分析 95%CI：6%-19% CAPRIE 波立維 vs 阿司匹林3 前瞻性，隨機(jī)，雙盲研究 19.185例新發(fā)心梗，卒中，外周動脈病患者，6431例缺血性卒中患者 波立維 75mg/d vs. 阿司匹林325mg/d 隨訪1-3年 波立維的安全性與阿司匹林相當(dāng)(已除外對阿司匹林耐受性差的患者) p=0.043 CHARISMA 波立維+阿司匹林vs 阿司匹林4 前瞻性，隨機(jī)，雙盲

21、研究 4320例缺血性卒中患者 波立維 75mg/d vs. 阿司匹林（75-162mg/d） 平均隨訪28月 聯(lián)合治療顯著增加中度出血比例,1.Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384 2.Algra A,et al.Neurol Neurosurg Psychiatry,1999;66:255 3.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39 4.Bhatt DL,et al.N Engl J Med,2006;354:1706-17.,2010最新Meta分析表明，波立維 降低缺血性事

22、件相對危險高達(dá)22%，顯著優(yōu)于ASA(僅13%)1！,阿司匹林 緩釋雙嘧達(dá)莫,2種均比ASA更有效的抗血小板治療，孰優(yōu)孰劣？,氯吡格雷,?,氯吡格雷75mg/d,氯吡格雷,隨機(jī)分組后的年數(shù),事件%,首次卒中復(fù)發(fā),所有顱內(nèi)出血*,氯吡格雷,*報告的250例ICH事件中有128例也報告為主要結(jié)局,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,ASA+雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效相當(dāng)，但氯吡格雷顱內(nèi)出血并發(fā)癥更低！,ASA+雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷用于卒中早期療效相當(dāng)，但ASA+雙嘧達(dá)莫有更多患者因頭痛而停藥！,90天停止服藥 因不良反應(yīng)停藥,(大多數(shù)因頭痛),患者例數(shù)（n）,1

23、.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（4）:732-8 2. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251,PRoFESS急性缺血性卒中亞組納入1360例發(fā)病72h患者，平均NIHSS=2.8 一級終點(diǎn)：波立維和阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑(ASA+ER-DP)30天死亡和神經(jīng)功能缺損結(jié)局無顯著差異 波立維組用藥依從性優(yōu)于ASA+ER-DP，頭痛發(fā)生率低，ASA+ER-DP組有36例因不良反應(yīng)（大多數(shù)因頭痛）而停藥，波立維組僅有3例因不良反應(yīng)而停藥,PRoFESS發(fā)病72h亞組研究,(18%),(12.5%),P

24、RoFESS研究基線特征2,P=0.006,急性缺血性卒中亞組研究,阿司匹林 緩釋雙嘧達(dá)莫,/=,三大經(jīng)典抗血小板藥物證據(jù)三角,氯吡格雷,氯吡格雷和阿司匹林對首發(fā)急性缺血性卒中5年生存率的作用比較 -the Athens Stroke Outcome Project,Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中死亡率和心血管事件優(yōu)于阿司匹林,對生存率的影響,雅典的一項在1228例首發(fā)急性非心源性缺血性卒中患者（動脈粥樣硬化性，腔梗和隱源性卒中）中開展的分析5年生存獨(dú)

25、立預(yù)測因子的回顧性研究； 氯吡格雷與阿司匹林相比能提高5年生存率(log rank test:16.4, p0.0001)； 早在卒中后6月時即顯示氯吡格雷提高生存率優(yōu)勢(97% CLP vs 93.8% ASA, log rank test: 4.01, p=0.045),Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中的 死亡率優(yōu)于阿司匹林,氯吡格雷減少5年復(fù)合心血管事件*發(fā)生優(yōu)于阿司匹林,*復(fù)合心血管事件: 卒中復(fù)發(fā)，心梗，不穩(wěn)定心絞痛，冠脈重建，主動脈瘤破裂，

26、外周動脈粥樣硬化血管病變，猝死,氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中的 心血管事件優(yōu)于阿司匹林,高?；颊咛剿髀冗粮窭着c阿司匹林聯(lián)合用藥？,注意：抗血小板藥物的臨床用藥請參照中國說明書，包括適應(yīng)癥，用法用量等,在氯吡格雷基礎(chǔ)上長期加用ASA，預(yù)防血管事件的療效并未優(yōu)于單用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,加用ASA顯著增加危及生命的事件及大出血,聯(lián)合治療3個月內(nèi)的出血風(fēng)險未增加 越早用藥優(yōu)勢趨勢更明顯,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,特定高?；颊咴缙诙唐诼冗粮窭着c阿司匹林聯(lián)合用藥？研究探索：TIA,小卒中 顱內(nèi)外動

27、脈狹窄,注意：TIA非波立維的適應(yīng)癥，且在一些臨床研究中的人群，使用方法并非目前已被批準(zhǔn)的，臨床用藥參照中國說明書,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,90天內(nèi)的卒中發(fā)生率,FASTER：盡早啟動積極的氯吡格雷75mg +阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence 快速評估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā),FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷75mg與ASA未顯著增

28、加顱內(nèi)出血風(fēng)險,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,對顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性患者早期聯(lián)合抗血小板治療,新近個月內(nèi)有TIA或卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實(shí)存在MES,發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性,入選標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療,給藥方案,氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥較阿司匹林單用更有效減少動脈粥樣硬化性狹窄患者的微栓子信號,CARESS和CLAIR至少

29、出現(xiàn)1次微栓子信號患者數(shù)的薈萃分析,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,CARESS研究人群為頸動脈狹窄50%且MES陽性的缺血性卒中/TIA患者 CLAIR研究人群為顱內(nèi)外動脈狹窄50%且MES陽性的缺血性卒中/TIA患者，以顱內(nèi)動脈狹窄為主,治療組 聯(lián)合治療單藥治療 (氯吡格雷 + ASA) (ASA) 特征 (n=51)(n=56) 任何出血2 (3.9)1 (1.8) 致命性出血00 大出血包括顱內(nèi)出血00 小出血2 (3.9)1 (1.8) 任何再發(fā)血管事件 TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4) 狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中4 (7.8)11 (19.6) 缺血性卒中04 (7.1) 心肌梗死1 (2.0)0 值用 n (%)來表示. 所有比較的P0.05.,CARESS,CARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復(fù)發(fā)氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686,12個雙抗vs單抗RCTs；3766例急性IS/TIA患者,雙抗vs單抗 復(fù)發(fā)卒中危險下降33%,主要指標(biāo) 復(fù)發(fā)卒中,Geeganage