1、抗菌藥物的合理應用,廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 黃文杰,合理使用抗菌藥物的概念,指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)膭┝亢童煶?，以達到消滅致病微生物和（或）控制感染的目的；同時采取相應措施以增強患者的免疫力和防止各種不良反應的發(fā)生(安全、有效、簡便、及時、經濟）。,抗感染藥物(anti-infective agents) 是指治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲病等）所致感染的各種藥物。 抗微生物藥物(anti-microbial agents) 含義較抗感染藥物略窄，不包括抗蠕蟲藥物。,概 念,抗生素(antibiotics)： 原指在微量時對一些

2、特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產物；后將化學方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應的微生物產物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素。 抗菌藥物(antibacterial agents): 指具有殺滅或抑制細菌活性主要供全身應用的各種抗生素及化學藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）,作 用 機 理,抑制細菌核酸形成 氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉酶） 利福霉素類（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 絲裂霉素（抑制DNA） 灰黃霉素（抑制DNA）,作用核糖體30S亞基 抑制蛋白質合成 氨基糖苷類 四環(huán)素類,作用核糖體50s亞基 抑制蛋白質合成 大環(huán)內酯

3、類 氯霉素類 林可霉素類,干擾細菌細胞壁合成 -內酰胺類 磷霉素 萬古霉素 桿菌肽 環(huán)絲氨酸,損傷細菌細胞膜 兩性霉素B、制霉菌素 唑類抗真菌藥 多粘菌素B和E 烯丙胺類,其它 磺胺類和對氨基水楊酸 （抑制細菌葉酸代謝） 異煙肼類 （抑制結核環(huán)脂酸合成）,抗感染藥物是現(xiàn)代醫(yī)療不可缺少的最重要的一類藥物，抗感染治療是臨床各科大夫必須掌握的本領之一，合理應用抗感染藥物會給患者帶來益處。反之，也會造成很大的危害。,我國抗感染藥物濫用現(xiàn)象嚴重,Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000,U.S. U.K. France Italy Germany Ja

4、pan PRC,8% 11% 17% 18% 22% 24% 53%,OECD 2000,衛(wèi)生總費用持續(xù)增長與抗感染藥物濫用有關 2000年衛(wèi)生總費用4764億元 藥費約2580億元， 抗生素約為1030億元，占藥費43% 比1999年增長590億元。,WHO最新的統(tǒng)計表明，在中國有二分之一的兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進行治療。就整個國家來說，有50%的人生病時使用抗生素，但事實上可能只有25%的患者生病時需要使用抗生素。,據(jù)全國兒科哮喘協(xié)作組于1998-1999年對全國83萬名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調查顯示，94%以上的哮喘兒童應用抗菌藥物治療。其中除部分哮喘患者

5、合并感染為必須用藥外，多數(shù)為盲用或濫用。,西方發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。 我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學會的統(tǒng)計是， 三級醫(yī)院70%， 二級醫(yī)院80%， 一級醫(yī)院90%。,抗生素濫用的結果，不僅浪費了國家有限的衛(wèi)生資源，更為緊要的是，把人們的健康置予了一個非常危險的境地！ 這已決不是危言聳聽。,國內臨床各類抗菌藥物應用比例,抗菌藥物 比例(%) -內酰胺類 50.9 頭孢菌素類 31.9 青霉素類 19.0 喹諾酮類 19.6 氨基糖甙類 8.4 大環(huán)內脂類 4.0 其他 17.1,1998年至2003年10月廣東省部分醫(yī)院使用藥品金額統(tǒng)計

6、表,(億元),抗菌藥物所致藥源性危害,近百年來，國外報道的重大藥害事件累計至少死亡2萬余人，傷殘萬余人。 我國約有殘疾人0.5億左右，1/3為聽力殘疾，60%以上與使用氨基糖苷類藥物有關。 國外報道住院患者因藥源性死亡者為0.2%-2.9%，我國為2%。抗菌藥物引起者占首位。,常見的不合理用藥現(xiàn)象,在不需要使用抗生素的時候使用抗生素 在不必使用廣譜抗生素的時候使用廣譜抗生素 抗生素的劑量和給藥途徑不恰當 不恰當?shù)穆?lián)合用藥 醫(yī)療領域以外的抗生素濫用,抗生素,細 菌,人 體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PH

7、ARMACOKINETICS,抗生素、細菌、人體,“如果你不知道自已要駛向哪個港口，就不會遇到順風”,- 塞內加爾部落諺語,抗生素選擇時需考慮的因素,藥物,感染部位濃度,對細菌MIC,結果,微生物學 抗菌機制 抗菌譜,藥代動力學 吸收、分布、代謝、排泄 給藥方案,藥效學 時間/濃度依賴型 殺菌劑/抑菌劑 組織滲透 抗菌時效,臨床效果 細菌清除 患者依從性 耐受性 耐藥產生 時效,一、嚴格掌握適應證,*根據(jù)致病菌及其藥敏、藥物在感染部位濃度選藥 *病因不明、危急時，規(guī)范地經驗用藥,葡萄球菌感染的藥物選擇,首選 可選 不產酶青G紅、林可、青V 產酶耐酶青紅、一代頭孢、萬古 耐甲氧西林萬古阿米卡星、

8、奈替米星 (MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷 利福平(合用) 氟喹諾酮,抗菌藥物的適應癥,病原微生物 首選藥物 可選藥物 流感桿菌 氨芐西林、氯霉素 大腸桿菌 哌拉西林、慶大霉素 哌拉西林加氨基糖甙 類、氟喹諾酮類 大腸桿菌（尿路感染）諾復沙星、頭孢氨芐 復方SMZ-TMP、其 他氟喹諾類 腸桿菌屬（產氣、陰溝） 氨基糖甙類 三代頭孢菌素、氟 喹諾 變形桿菌屬 氨基糖甙類、哌拉西林 三代頭孢菌素、氟 喹諾酮類,組織濃度,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙 前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四 膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉 漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或

9、膿稠,經驗療法,感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥 皮膚軟組織創(chuàng)傷、 葡，金葡 耐酶青，一代頭孢 林可紅、環(huán) 感染、癤腫擠壓 單用或聯(lián)合氨基苷 丙等、萬古 大面積燒傷 葡、綠膿 哌拉或三代頭孢 環(huán)丙等氨基苷 腸桿菌科 氨基苷 不動桿菌 真菌 氣管切開、 腸桿菌科 人工呼吸機 綠膿、不動 同上 同上 慢性肺疾 金葡,吸入肺炎 口腔厭氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制劑 、克林 吸入肺炎 腸桿菌科 哌拉甲硝唑 慶大克林 （院內） 厭氧菌,保留導尿 腸桿菌科 氨基青酶抑制劑 三代頭孢 尿路手術 綠膿 氨基苷 氨基苷 前列腺肥大 腸球菌 婦產科手術 大腸、B鏈 酶抑制劑復合劑 二代、三代頭孢

10、 流產分娩后 腸球 甲硝或克林 脆弱類桿菌,膽道腸道手術 腸桿菌科 酶抑制劑復合劑 二代、三代頭孢 脆弱類桿菌 甲硝唑或克林 留置靜脈導管 葡 人工替代物 腸桿菌科 耐酶青氨基苷 萬古或三代頭孢 念珠菌 氨基苷 綠膿,二、盡早確定致病原,*規(guī)范地收集臨床標本培養(yǎng)、鑒定致病菌 *結合臨床判斷培養(yǎng)結果的意義 *涂片染色 *從癥狀、體征的特點判斷致病菌性質 *建立完善的細菌耐藥監(jiān)測制度,體外實驗耐藥而臨床治療成功的原因,生理 感染時微生物的生理狀態(tài)改變 藥物被宿主活化 房室效應 “組織是問題的關鍵” 藥物的抗炎效應 培養(yǎng)皿不適合作為模型： 人體房室: 血清 /ELF /細胞 人體內有免疫細胞的存在

11、藥物濃度的升高與降低 判斷錯誤 體外耐藥的臨界濃度有誤導,三、將抗菌藥最突出的特點用于臨床,*抗菌特點 MRSA、MRSE、腸球菌 萬古 產ESBLS 碳青霉烯類、酶抑制劑復合劑 產氨基苷鈍化酶G-桿菌 奈替米星、阿米卡星、異帕 嗜麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹 *藥動學特點 *安全性特點,次要特點不單獨用于臨床,單純G+菌感染不選用： 三代頭孢 氨基苷類 氟喹,各代頭孢菌素的抗菌譜比較,第一代頭孢各品種的比較,第三代頭孢主要品種比較,各種酶抑制劑復方制劑的比較,碳青霉烯類品種比較,四、按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥,老人 肝功能不全 兒童 腎功能不全 孕婦、授乳婦 免疫缺陷者,

12、老人抗菌藥藥理,腎功能減退，半減期長，血濃度高 肝解毒功能降低 組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌 水量減少，藥物在脂肪中濃度高 白蛋白減少，游離藥物多,老人感染特點,易發(fā)生細菌感染 常見肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥 常見菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌,老人抗菌治療,宜用殺菌劑 避免腎毒性藥物 有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時) 不良反應多，且不易發(fā)現(xiàn) 肝腎清除減退、劑量低、分次 注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡,小兒抗菌藥藥理,藥物酶系不成熟，血濃度偏高 腎發(fā)育不全，藥物排泄減少 胞外溶液量大，藥物消除慢 藥物與血漿蛋白的結合松，游離藥物多,小兒抗菌治療,劑量宜低 避免應

13、用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮 避免肌注,孕婦抗菌藥藥理,血容積大，腎血流量大，分布容積大 劑量宜增，對藥物毒性敏感 藥物通過胎盤，影響胎兒,乳婦抗菌治療,授乳影響胎兒： 磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑 安全：b-內酰胺類,肝功能減退時抗菌藥物的應用,藥物對肝臟的作用肝病時應用 大環(huán)內酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應用， 酯化物具肝毒性避免應用其酯化物 林可類半減期延長，清除減少轉氨酶增高減量慎用 氯在肝內代謝減少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結合致 避免使用，尤應 高膽紅血癥避免與異煙肼同用 異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性避免

14、使用或慎用 兩性B肝毒性、黃疸禁用 四，土嚴重肝脂肪變性避免使用 磺胺肝內代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結合， 避免使用 引起高膽紅素血癥 酮康唑、咪康唑肝內代謝滅活，肝病時滅活減少避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用 哌拉、阿洛腎、肝清除，肝病時清除減少嚴重肝病時間減量慎用 噻肟、噻吩腎、肝清除，嚴重肝病清除減少嚴重肝病時間減量使用,肝功能減退時適用的抗菌藥,b-內酰胺類多粘菌類 氨基糖苷類磷霉素 萬古霉素類,腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用,可選用，按原治療量或略減量 紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、異煙肼、 乙

15、胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP* 避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶 不宜用者 四環(huán)素類*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血藥濃度監(jiān)測條件下應用*除多西環(huán)素外,減 量 法,輕度腎功能損傷2/31/2 中度1/21/5 重度1/51/10,腎功能減退程度參考化驗指標,腎功能試驗正常值

16、 輕度中度重度 內生肌酐清除率9012050801050442 血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4 血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4 (mmol/l),腎功能減退,注：新 舊系數(shù)換算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl 血尿素氮值2.8mg/dl 血非蛋白氮1.4mlg/dl,免疫缺陷者感染的常見病原,疾病 免疫缺陷 病原 再障，急性白血病 中性粒細胞減低 G-：腸桿菌科、綠膿 自身免疫病、腫瘤 G+：葡 化療、膠原病 真菌 器官移植、淋巴瘤 細胞免疫缺陷 李斯德菌 腫瘤化療 胞內病原（軍團菌、弓 形體、結核桿菌與其他 分

17、枝桿菌、麻風桿菌等） 真菌、病毒（水痘皰疹 病毒、巨細胞病毒等）,五、科學的給藥方案與療程,選對抗菌藥物, 不等于取得安全、有效的治療效果。給藥方法也是提高療效之一, 劑量相同, 改變給藥方法, 可迅速改變療效。了解抗菌藥物制劑的生物利用度、藥代動力學特征和與臨床治療有關的藥代動力學參數(shù)十分重要。 根據(jù)臨床反應和疾病治療指南科學制定療程。,時間依賴抗菌藥物,其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)-內酰胺酶類屬時間依賴。,Slide no,54,Time,Antibacterial concent

18、ration (g/ml),2,Drug A,Drug B,Drug A present at concentration of 2 g/ml for 50% of dosing interval Drug B present at concentration of 2 g/ml for 30% of dosing interval,4,6,8,0,Time above MICCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organism,MIC,Relationship between Time a

19、bove MIC and bacterial eradication with -lactams in otitis media,Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996 Dagan et al studies,濃度依賴的抗菌藥物,抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內酯，糖肽類，林可霉素及-內酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間,Effect of increasing concentrations of Tobramycin(a), Ciprofloxacin(

20、b) and Ticarcillin(c) on the bacterial activity against Pseudomonas Aeruginosa,9,Log10cfu/ml,Time(h),(a),(b),(c),時間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分,六、預防用藥必須有明確指征,平衡利弊，有公認的指征 針對最可能感染的病原菌選藥 療程限定,怎樣才能做到合理？,抗感染藥物的選擇,降階梯？,逐步升級？,優(yōu)化抗生素治療策略,經驗性治療和預防性應用抗生素要選擇最適宜的抗生素，按最佳療程使用。 通過教育和管理手段改進抗生素處方規(guī)范。 建立細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)測耐藥率變化及其影響。 制定和實施醫(yī)療單

21、位或衛(wèi)生保健服務的指導原則。,優(yōu)化抗生素治療策略,抗生素干預策略：上世紀70年代提出抗生素循環(huán)使用，減少同一品種長期使用造成耐藥。在換藥周期和藥物選擇等問題上有困惑。90年代在高耐藥病房或醫(yī)院使用“低耐藥潛能”藥替代三代頭孢。 高耐藥潛能：氨芐、羧芐、慶大、四環(huán)素、環(huán)丙、亞胺培南、頭孢他啶等。 低耐藥潛能：呋喃坦丁、哌啦、丁卡、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢吡肟、美洛培南等。,優(yōu)化抗生素治療策略,降階梯治療策略：在重癥HAP（VAP）和ICU內血流感染及早應用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案經驗性治療，在48-72小時獲得病原學診斷后立即改用針對性的敏感抗生素，即窄譜可相對窄譜的目標治療。這

22、一策略僅適用于重癥感染。,優(yōu)化抗生素治療策略,轉換治療策略方案：中重CAP患者早期應用靜脈抗生素治療，3-5天后病情顯著改善，而且沒有并發(fā)癥并能耐受口服藥物治療的條件下，改用口服抗生素治療。 口服抗生素的血藥濃度能達到與原靜脈用抗生素相似濃度者稱為“序貫治療” (sequential therapy)。如多西環(huán)素、利唑烷酮和大多數(shù)喹諾酮類藥物。 口服抗生素的血藥濃度低于原靜脈用抗生素，但不影響療效稱為“降級治療”(step-down therapy)。如-內酰胺類和大環(huán)內酯類。,優(yōu)化抗生素治療策略,門診胃腸外抗生素治療策略：不存在致命性危險因素或病理生理狀況，但病情又需要靜脈給藥的感染患者，特別是慢性感染時，可以在門急診或家