1、地西他濱分層治療MDS,宿州市立醫(yī)院 血液科 馬圣宇,The International Prognostic Score System for MDS (IPSS),Score - 0 0.5 1.0 1.5 2.0 _ Percentage of 5 5-10 - 11-20 21-30 blasts (%) Karyotype good intermediate poor Lineages of Cytopenia 0/1 2/3 Cytopenia: (Neutrophils1500/ul, Hgb10g/dl, Plt100K/ul) Good:-Y, del(5q), del(20

2、q), +8, Poor: complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial.,中國PAC試驗中期數(shù)據(jù),研究簡介,研究目的 評價地西他濱治療FAB分類系統(tǒng)中所有亞組，IPSS評分為中危-1, 中危-2和高危的MDS患者的療效、安全性及測定地西他濱的藥代動力學(xué)。 療效評價 主要療效指標(biāo)：總體緩解率: CR+PR+mCR（IWG2006療效評估標(biāo)準(zhǔn)） 次要療效指標(biāo)：總體生存率、血液

3、學(xué)改善情況、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、進(jìn)展為急性髓性白血病或死亡的時間、輸血需求情況等。 安全性評價 不良事件、實驗室檢查、生命體征等。 藥代動力學(xué)評價,研究簡介,研究設(shè)計,研究設(shè)計圖,本試驗是一項隨機、開放、多中心IIIb期臨床研究。,基線特征分析,基線特征分析,3天方案組和5天方案組患者的基線血細(xì)胞水平無明顯差異,79.41%,N=34,N=34,N=34,N=98,N=98,N=98,66.33%,55.17%,59.34%,20.59%,28.57%,基線特征分析,骨髓涂片原始細(xì)胞所占比例,32.36%,39.35%,32.35%,26.60%,26.47%,29.79%,8.82%,4.26

4、%,兩組患者骨髓細(xì)胞涂片原始細(xì)胞分布無明顯差異,基 線 特 征 分 析,FAB分型,WHO分型,RAEB分型占多數(shù)！ FAB分型中的RAEB-t（blast20%）在WHO2008分型中已被劃分為AML,療效評價：緩解率,ORR：CR+PR+mCR=37.9%。 3天方案組ORR(38.2%) 與5天方案組ORR(37.7%) 無明顯差異,指標(biāo),TOTAL,3天方案,5天方案,總療程數(shù),593,161,432,患者數(shù),132,34,98,CR(%),PR(%),mCR(%),14 (10.6%),3(8.8%),11 (11.1%),1 (0.8%),0 (0.0%),1 (1.1%),35

5、(26.5%),10 (29.4%),25 (25.5%),平均療程數(shù),4.5,4.7,4.4,ORR(%),60 (37.9%),13 (38.2%),37 (37.7%),療效評價：單純血液學(xué)改善,HI為12.1%， 3天組HI(11.8%)與5天組HI(12.2%) 無明顯差異,指標(biāo),TOTAL,3天方案,5天方案,患者數(shù),132,34,98,血液學(xué)改善（%）,二系改善（%）,紅系改善和血小板改善（%）,紅系改善和粒系改善（%）,血小板改善和粒系改善（%）,一系改善（%）,紅系改善（%）,血小板改善（%）,粒系改善（%）,16（12.1%）,4（11.8%）,12（12.2%）,4（3.

6、0%）,1（2.9%）,3（3.1%）,3（2.3%）,1（2.9%）,2（2.0%）,0（0.0%）,0（0.0%）,0（0.0%）,1（0.8%）,0（0.0%）,1（1.0%）,12（9.1%）,3（8.8%）,9（9.2%）,9（6.8%）,0（0.0%）,3（8.8%）,6（6.1%）,3（2.3%）,3（3.1%）,0（0.0%）,0（0.0%）,0（0.0%）,平均療程數(shù),4.5,4.7,.,4.4,CR+PR+mCR+HI=50%，與ADOPT研究相似(51%),療 效 分 析,132個患者中，66個治療有效，其中有血液學(xué)改善的患者數(shù)為54，占總患者數(shù)的40.0%和治療有效 的

7、患者81.8。 另外，mCR患者中有69.2的患者同時伴有HI,24 18.1%,安全性分析,III級以上血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率,不良事件,TOTAL,療程數(shù),發(fā)生率（%）,療程數(shù),療程數(shù),發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,3天方案組,5天方案組,III級及以上的發(fā)熱 伴中性粒細(xì)胞減少,III級及以上的血紅 蛋白減少,III級及以上的血小板減少,III級及以上的中性 粒細(xì)胞減少（單獨）,III級及以上的中性 粒細(xì)胞減少（所有）,8,14.8,5,3.1,3,0.7,51,8.6,22,13.7,29,6.7,106,17.9,42,26.1,64,14.8,102,110,17.2,18.37,38

8、,43,23.6,26.7,64,67,1.35,15.5,PAC中期數(shù)據(jù)分析小結(jié),療效： 總有效率（50%）與歐美數(shù)據(jù)（51%）一致，5天方案（37.7%）和3天方案（38.2%）療效相當(dāng)； 高血液學(xué)改善率（40%，81.8%），以及達(dá)到mCR患者中多數(shù)伴有HI（69.2%），提示患者在原始細(xì)胞比例下降的同時伴隨臨床癥狀的緩解。 安全性： 5天方案組優(yōu)于3天方案組，III級以上中性粒細(xì)胞減少（15.5%, 26.7%）、血小板減少（14.8%, 26.1%）、和血紅蛋白減少（6.7%, 13.7%）的發(fā)生率明顯較低。,地西他濱治療MDS國外研究進(jìn)展 低危/中危-1 MDS治療 中危-2/高危

9、MDS治療,MDS輸血依賴：對生存的影響,一項467例MDS患者的回顧性分析(1992-2002年）提示，輸血依賴患者相對非輸血依賴患者有著更差的生存期（P 0.001 ) ； 一項902例MDS患者的多參數(shù)分析提示，伴輸血依賴、鐵負(fù)荷的MDS患者有更差的生存期（P值均0.0001），更高的AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險（P值分別為0.003、0.0001），可作為獨立預(yù)后影響因素。,Malcovati L, J Clin Oncol, 2005;23: 75947603.,Sanz G, Blood, 2008;112: abstract 640,非輸血 輸血依賴,MDS輸血依賴：增加合并癥風(fēng)險,p=0.0

10、02,接受RBC輸注MDS患者,未接受RBC輸注MDS患者,總體醫(yī)保人群,Stuart L Goldberg, MD Blood 112:abst 636, 2008,p=0.02,接受RBC輸注MDS患者,未接受RBC輸注MDS患者,總體醫(yī)保人群,輸血依賴3年并發(fā)糖尿病的風(fēng)險,輸血依賴3年并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險,低危/中危-1MDS ：更新的生存預(yù)后評分（ MDACC）,MDACC評分提示低危MDS患者生存率依據(jù)危險分層可能從數(shù)月到數(shù)年； 最近有報道提示多數(shù)低危MDS患者死于MDS并發(fā)癥； 故將來可考慮更改低危MDS的治療模式，尤其對高評分的低危MDS患者可考慮早期積極治療。,Garcia-M

11、anero G, Shan J, Faderl S, et al. A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2008;22:538543.,方案選擇可采取針對不同目的的個體化治療計劃，對IPSS中低危和中危-1，提高生活質(zhì)量，血液學(xué)的改善和延長生存仍然是重點。,方案選擇可采取針對不同目的的個體化治療計劃，對IPSS中低危和中危-1，提高生活質(zhì)量，血液學(xué)的改善和延長生存仍然是重點。,地西他濱臨床試驗：緩解率（中危-1）,地西他濱臨床研究：擺脫輸血依賴,Hagop Kant

12、arjian M.D.,Cancer 2006; 106:1794-80.,基于以上，美國批準(zhǔn)地西他濱用于低危伴癥狀性血細(xì)胞減少的MDS治療,#Jianhui Wang Thrombosis and Haemostasis 106.2/2011,體外試驗表明,地西他濱可促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟 動物試驗表明，地西他濱可促進(jìn)血小板釋放,Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release。 Thromb Haemost 2011; 106: 337343 。,雖然DNA去甲基化在巨核細(xì)胞分化過程

13、中的角色仍需要證實，目前已經(jīng)證實地西他濱主要通過增強血小板釋放和促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟兩種機理升高血小板計數(shù)。,體外研究：地西他濱提升血小板,研究設(shè)計： 計劃入組80例受試者，前40例按1：1隨機分組，根據(jù)緩解情況對之后受試者進(jìn)行調(diào)整分組； ITT人群65例：A組43例，B組22例 地西他濱 20 mg/m2 x 3d，qd, SC, 4周/1療程 (A組）; 地西他濱 20 mg/m2 x 3 ，qw, SC, 4周/1療程（B組） 基線特征：,Garcia-Manero. 2011 ASH，:abst 3812,2011ASH ：低劑量地西他濱治療低危/中危-1 MD（MDACC II期）,低劑

14、量地西他濱治療低危/中危-1 MDS （MDACC II期） -療效獲益,Garcia-Manero. 2011 ASH，:abst 3812,OIR總體改善率,低劑量地西他濱治療低危/中危-1 MDS （MDACC II期） -擺脫輸血依賴,Garcia-Manero. 2011 ASH，:abst 3812,基線有輸血依賴：,基線無輸血依賴：,Garcia-Manero. 2011 ASH，abst 3812,低劑量地西他濱治療低危/中危-1 MDS （MDACC II期）,隨訪500天，中位OS未達(dá)到,低劑量地西他濱治療低危/中危-1 MDS （MDACC II期）,結(jié)論： DAC 20

15、mg/m2/天 sc對低危和中危-1MDS有效，并且耐受性很好； A組和B組的OIR相似； 基于所有有效性和安全性結(jié)果，A組的3天給藥方案 優(yōu)于B組的每周一次共3周的給藥方案。,Garcia-Manero. 2011 ASH，:abst 3812,不良反應(yīng)AE:,地西他濱治療MDS國外研究進(jìn)展 低危/中度-1 MDS治療 中危-2/高危MDS治療,Park MJ, et al EJH, 2008,p0.0001,p0.0001,IPSS評分 vs WPSS評分：生存期,IPSS評分,WPSS評分,*Kaplan-Meier 分析,兩類評分系統(tǒng)均提示MDS危險程度越高，患者生存期越短！,*Kap

16、lan-Meier 分析,Jang JH EJH 2008,IPSS評分 vs WPSS評分：AML轉(zhuǎn)化率,p0.0001,p0.0001,IPSS評分,WPSS評分,兩類評分系統(tǒng)均提示MDS危險程度越高，AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險越大！,MDS細(xì)胞遺傳學(xué)異常的發(fā)生率和生存期,德國-奧地利工作組根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分層繪制的KaplanMeier生存曲線 對數(shù)秩和檢驗: p 0.0001 (三自由度),2072例MDS患者中成功檢出的染色體異常發(fā)生率,Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2008;87

17、:515526.,Median OS 55 mo,Median OS 29 mo,Median OS 15 mo,Median OS 8 mo,From German-Austrian Dataset,HaaseD,etc(2006)New and comprehensive cytogenetic prognostication and categorization in MDS.Blood 108:252(Abstract),地西他濱可以作為等待移植時的橋接治療,中危-2和高危，進(jìn)展為急性白血病或者因疾病進(jìn)展而死亡的風(fēng)險很高，治療目標(biāo)包括疾病自然病程的改變，細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解和生活質(zhì)量的提高

18、。,地西他濱臨床試驗：緩解率（中危-2）,地西他濱 VS 強化療：顯著生存優(yōu)勢,地西他濱臨床研究：細(xì)胞遺傳學(xué)緩解,David P. Steensma, J Clin Oncol 27. 2009 by American Society of Clinical Oncology,地西他濱的療效通常和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解并存，提示地西他濱 的治療能改變疾病進(jìn)程，最終引起MDS克隆消失。 地西他濱治療后伴隨伴細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者，與長期預(yù)后改善顯著相關(guān)。,#細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解,2011ASH：移植前去甲基化治療獲得緩解可預(yù)測MDS患者的移植轉(zhuǎn)歸,患者：56例MDS，中位年齡49歲 移植前情況： 19/56患者

19、有效（CR 2例，mCR伴或不伴HI 15例，HI 2例） 21/56例SD，16/56例DP 隨訪： 中位隨訪18.3個月 評估2年時的總體生存率（OS）、無疾病生存率（DFS）、累積復(fù)發(fā)率（CIR）和治療相關(guān)的死亡率（CITRM） 評估方法： 療效評估使用IWG 2006的標(biāo)準(zhǔn) 疾病進(jìn)展（DP）使用以下2個標(biāo)準(zhǔn)： 將開始接受HMT時的原始細(xì)胞計數(shù)作為對照原始細(xì)胞水平（BL-start） 將接受HMT時獲得最大療效時的原始細(xì)胞計數(shù)作為對照原始細(xì)胞水平（BL-max）,Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034.,移植前去甲基化治療獲得緩解可預(yù)

20、測MDS患者的移植轉(zhuǎn)歸-HMT療效可顯著預(yù)測MDS患者異基因SCT預(yù)后,將BL-start或者BL-max作為參考均顯示出生存差異顯著，但是BL-max的預(yù)測性更好,Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034.,月,無病生存比例,P0.0001,無病生存比例,P0.0001,移植前去甲基化治療獲得緩解可預(yù)測MDS患者的移植轉(zhuǎn)歸中高危亞組，HMT療效也可顯著預(yù)測MDS患者異基因SCT預(yù)后,在IPSS分型中危-2及高?；颊咧?，與SD-max，LOR（喪失反應(yīng)），或者PD-start相比，COR（持續(xù)緩解）的DFS顯著更高,Seung-Ah Yahn

21、g, et al. ASH 2011. Abstract 2034.,月,無病生存比例,P=0.001,移植前去甲基化治療獲得緩解可預(yù)測MDS患者的移植轉(zhuǎn)歸結(jié)論,移植前，去甲基化治療的療效（包括疾病穩(wěn)定）是異基因SCT治療良好預(yù)后的顯著預(yù)測因子 MDS患者的SCT治療應(yīng)在LOR和PD之前進(jìn)行 HMT治療效果對移植結(jié)果具有意義，值得進(jìn)一步研究,Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034.,地西他濱治療MDS小結(jié),地西他濱用于低危/中危-1 MDS： 具明確療效及生存獲益 顯著擺脫輸血，提高生活質(zhì)量 地西他濱用于中危-2/高危MDS ： 療效和生存優(yōu)勢顯著（對比強化療和支持治療）； 延緩AML轉(zhuǎn)化 地西他濱治療MDS可取得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解并伴有生存獲益，提示地西他濱可從本質(zhì)上清除惡性克隆，改變疾病進(jìn)程。 移植前，去甲基化治療的療效是異基因SCT治療預(yù)后的顯著預(yù)測因子，MDS患者的SCT治療應(yīng)在LOR和PD之前進(jìn)行,蘇大附一院