1、抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療晚期非小細胞肺癌的新進展 -A+T模式指導(dǎo)晚期肺癌治療臨床應(yīng)用,方勇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI應(yīng)用病例 腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI治療晚期NSCLC研究進展 A+T 模式的未來研究發(fā)展,主要內(nèi)容,患者病史（1）,男性，趙，53歲 主訴：“診斷為肺癌近一年，化療后再次進展” 于2016-3-30再次入院 1年余前因“咳嗽痰中帶血7天”就診于永康市第一人民醫(yī)院。 查頭胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下葉癌伴左肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)增大，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤考慮。 顱腦MRI增強示“右側(cè)額葉低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮”。 2015-4行肺

2、部腫塊穿刺活檢，病理（HZ2015036916）：（左肺下葉）考慮腺癌，免疫組化結(jié)果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌. 分子病理：EGFR野生型。,并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中醫(yī)院予以紫杉醇210mgd1+順鉑針40mgd1-3靜滴q3w化療5周期。 2015-05-19在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療，具體方案：患者局麻下頭架固定，頭顱MRI定位，MR顯示，經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線包繞，周邊劑量21Gy，中心劑量42Gy，共11個靶點。 2015-08-31起予“貝伐單抗400mg靜

3、滴 d1+奈達鉑針115mg/90mg 靜脈滴注 d1+培美曲塞二鈉(普來樂)針 0.8g 靜脈滴注 d1”方案化療4次； 于2015.12.17予“貝伐珠單抗針400mg靜滴 d1+培美曲塞二鈉針 0.8g 靜脈滴注 d1”維持化療。,患者病史（2）,上腹部CT（2016-3-31）,What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)?,1. 免疫治療,治療策略您會如何推薦？,Q：,3. 放化療,4. TKI,5. TKI+AVASTIN,2016-3-31,2016-4-20,2016-5-9,腫瘤抗血管生成聯(lián)合

4、TKI應(yīng)用病例 腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI治療晚期NSCLC研究進展 A+T 模式的未來研究發(fā)展,主要內(nèi)容,EGFR突變陽性NSCLC的一線治療,EGFR TKI單藥治療 目前標(biāo)準治療 PFS: 9.2-13.7個月,Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 20

5、10; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,腫瘤異質(zhì)性,TKI治療的輪回,蹺蹺板理論,晚期NSCLC的抗血管生成治療：有望突破化療瓶頸,單靶點： 靶向VEGF信號通路的單克隆抗體 Bevacizumab（安維汀）：VEGF-A Ramucirumab (Cyramza)：VEGFR-2 多靶點： 靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶點小分子TKI Nintedanib 泛靶點 內(nèi)皮抑素（恩度）更安全不易耐藥,適合長期維持治療

6、,Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.,1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol,

7、et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中華腫瘤雜志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiLbevacizumab + CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERLbevacizumab + p

8、em/cispem+bev4 vs bev 4,BEYONDbevacizumab + CP vs CP5,JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一線研究,二線研究,REVELramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究,2005,ENDO IIIendostar+ NP vs NP9,ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10,ENDO TCendostar+ TC vs TC11,2011,ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12,一線/二線 研究,EGF

9、R突變患者的預(yù)后能否進一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,聯(lián)合抗血管生成治療,mPFS： ？,貝伐珠單抗的多種作用對療效提

10、高(較傳統(tǒng)治療)很重要120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild

11、, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009;

12、17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009.,SAiL：中國患者的OS和TTP好于全球數(shù)據(jù),中位OS為18.5個月 (95% CI: 16.319.6),中位TTP為8.8個月 (95% CI: 8.110.0),1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 2. Crino L

13、, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,BEYOND研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長2.7月，OS延長6.6月,數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,三種治療模式,EGFR-TKI +BEV?,Chemo +BEV?,JO25567厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機開放研究,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Set

14、o,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,“厄洛替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變 晚期非鱗NSCLC：一項多中心、隨機、開放II期研究”,“比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療 晚期EGR突變非鱗NSCLC的一項開放隨機研究”,A+T初探：BeTa (2nd/3rd line)研究,標(biāo)準一線化療或 放化療治療后進展NSCLC患者 （N=636）,厄洛替尼 150mg/d 貝伐珠單抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）,厄洛替尼150mg/d 安慰劑（n=317）,治療至 疾病進展 或毒性不耐受*,主要終點：OS 次要終

15、點：PFS,客觀緩解率(ORR),客觀緩解持續(xù)時間,安全性,EGFR和Kras表達與療效終點相關(guān)性評估,R,Herbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.,JO25567: 厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機開放研究設(shè)計,主要終點: PFS(獨立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準) 計劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè) 假設(shè)PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯誤概率為0.2 次要終點: OS、腫瘤緩解，QoL、安全性 探索性終點:

16、 生物標(biāo)志物評估,分層因素: 性別，吸煙狀態(tài) 臨床分期 EGFR突變類型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EB聯(lián)合治療組 厄洛替尼 150mg qd+ 貝伐珠單抗 15mg/kg q3w N=75,E單藥治療組 厄洛替尼 150mg qd N=75,R,1: 1,PD,PD,N=150 既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC* 活化EGFR突變* 19號外顯子缺失 21號外顯子L858R 年齡20歲 ECOG PS 0-

17、1 無腦轉(zhuǎn)移,主要終點PFS: 獨立評估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EGFR突變狀態(tài)與PFS,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,OLCSG 1001: 吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療NSCLC EGFR突變患者的2期研究,“2014 ESMO Abstract 1285P” Nogam

18、i,et al. 2014 ESMO “吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療活化EGFR基因突變 晚期NSCLC的II期研究：岡山肺癌研究協(xié)作組研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.,OLCSG 1001: 研究設(shè)計,主要終點: 1 年P(guān)FS率 次要終點: PFS/OS 腫瘤緩解 安全性,Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,無進展生存期: PFS,Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-9

19、1.,P=0.006,結(jié) 論,對于EGFR突變NSCLC患者， 貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼療效不錯且耐受性良好.,厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的一項II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究,A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) m

20、utations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial,3BA,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,主要終點： 聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的、伴或不伴EGFR T790M突變的PFS 次要終點： 聯(lián)合用藥的療效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M與PFS的關(guān)聯(lián) EGFR-TKI和貝伐珠單抗治療相關(guān)的分子標(biāo)志物；包括T790M突變在內(nèi)的EGFR突變的血漿縱向變化,研究設(shè)計,不同T790M突變狀態(tài)PFS（n=109）,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,所有亞組顯示PFS在T790M+組有更好的傾向性,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI應(yīng)用病例 腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKI治療晚期NSCLC研究進展 A+T 模式的未來研究發(fā)展,主要內(nèi)容,正在開展的A+T臨床研究,1. NCT01