1、藥物基因組學(xué),張巍,概念及研究背景 研究?jī)?nèi)容與目的 研究方法和技術(shù) 案例,藥物基因組學(xué)概述,藥物基因組學(xué)的誕生 早在20世紀(jì)50年代，人們就發(fā)現(xiàn)不同的遺傳背景會(huì)導(dǎo)致藥物反應(yīng)的差異，如一些遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患者在接受抗瘧藥伯氨喹治療后，引發(fā)嚴(yán)重的溶血。1959年Vogel提出的“遺傳藥理學(xué)”就是藥物基因組學(xué)的一種雛形，它從單基因的角度研究遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。 藥物療效的個(gè)體差異性,藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)，即研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系。

2、它是一門研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、清除、效應(yīng)等個(gè)體差異的基因特性，即決定藥物行為和敏感性的全部基因的新學(xué)科。主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上研制新的藥物或新的用藥方法。,研究動(dòng)態(tài),基本原理,藥物基因組學(xué)=基因功能學(xué)+分子藥理學(xué) 不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因?yàn)橹饕康模?而是相對(duì)簡(jiǎn)單地運(yùn)用已知的基因理論改善病人的治療。 也可以這么說(shuō)，藥物基因組學(xué)以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系。,藥物基因組學(xué)研究?jī)?nèi)容與目的,研究?jī)?nèi)容 藥物基因組學(xué)研究藥物效應(yīng)的個(gè)體間差異，以基因多態(tài)性為基礎(chǔ)，針對(duì)不同個(gè)體基因型進(jìn)行個(gè)性化

3、治療。其研究?jī)?nèi)容包括藥物效應(yīng)的基因型預(yù)測(cè)和基因組學(xué)在醫(yī)藥上的應(yīng)用，在分子水平上證明和闡述藥物療效、藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。,研究目的 合理用藥, 個(gè)性化治療 新藥的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義,為什么藥物療效不一樣?,藥物受體基因多態(tài)性 大多數(shù)藥物作用于藥物靶蛋白，使其產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)，如受體、酶或涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控或其他細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。許多編碼藥物靶蛋白的基因具有多態(tài)性。藥物靶蛋白的基因多態(tài)性對(duì)于藥物作用可有明顯的影響。已發(fā)現(xiàn)25種以上藥物靶蛋白的遺傳變異能影響藥物效應(yīng)。 藥物從進(jìn)人體內(nèi)到發(fā)揮作用直至被清除，是一個(gè)較為復(fù)雜的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能引起

4、藥物效應(yīng)的各種異常。藥物作用的差異可以是藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)差異。,個(gè)性化治療,Michael Kauffman預(yù)言，未來(lái)疾病的劃分將基于生物作用機(jī)制和分子標(biāo)記。利用藥物基因組學(xué)的技術(shù)和方法，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、可預(yù)測(cè)、可預(yù)防的治療策略，由此可發(fā)展為臨床藥物基因組學(xué)(clinical pharmacog-enomics)。,基因 基因變異 藥酶的多樣性,基因多態(tài)性示意圖,(主要有四種形式),(主要有四種形式),藥物作用的差異性,藥物基因組學(xué)研究方法和技術(shù),表型( phenotype)和基因型( genotype)分析 連鎖分析( linkage analysis)和關(guān)聯(lián)分析( association a

5、nalysis) 藥物效應(yīng)圖譜( medicine response profiles, MRPs) 單核苷酸多態(tài)性( single nucleotide polymorphisms, SNPs ) 芯片技術(shù) 表達(dá)水平多態(tài)性分析,單核苷酸多態(tài)性 SNPs,SNPs是Single Nucleotide Polymorp hisms的縮寫(xiě),稱為單核苷酸多態(tài)性。簡(jiǎn)單地講,它是指基因組DNA序列中由于單個(gè)核苷酸(A,T,C,G)的替換而引起的多態(tài)性。因此,通常所說(shuō)的SNPs不包括堿基的插入、缺失以及重復(fù)序列拷貝數(shù)的變化(Brookes,1999)。一個(gè)SNP表示在基因組某個(gè)位點(diǎn)上有一個(gè)核苷酸的變化,主

6、要由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換以及顛換所引起。 具有已知性、可遺傳性、可檢測(cè)性，用于疾病基因的定位、克隆和鑒定。,應(yīng)用,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是一門新興的學(xué)科，它不僅注重藥物治療的成本，同時(shí)也關(guān)注藥物治療的結(jié)果。藥物基因組學(xué)的產(chǎn)品無(wú)疑具有以下競(jìng)爭(zhēng)的優(yōu)勢(shì)：節(jié)約醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用；增加首劑處方的有效性，減少病人就診次數(shù)；減少無(wú)效處方的可能性；避免毒副反應(yīng)等。 對(duì)于每一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，大約有10%40%對(duì)人無(wú)效，對(duì)百分之幾或更多的人有副作用。如果制藥公司利用藥物基因組學(xué)理論可以事先預(yù)見(jiàn)結(jié)果或篩選試驗(yàn)人群的話，其成功率就會(huì)高得多。,藥物基因組學(xué)應(yīng)用案例,癲癇是一種臨床常見(jiàn)的由多病因引起的慢性反復(fù)性發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病,具有發(fā)病率高、

7、病程長(zhǎng)、治愈率低等特點(diǎn),主要通過(guò)長(zhǎng)期合理服用抗癲癇藥物(AEDs)來(lái)控制疾病發(fā)作。 臨床發(fā)現(xiàn),抗癲癇藥物的療效和副作用存在著顯著的個(gè)體差異,患者診斷相同,同一藥物治療,血藥濃度與療效卻相差甚遠(yuǎn)。有的患者用到最大耐受劑量時(shí),仍不能控制發(fā)作;而有的患者用常規(guī)劑量,就出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物副作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種個(gè)體差異是由于某些基因多態(tài)性引起。藥物基因組學(xué)從根本上闡明了遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響以及基因變異所致的不同個(gè)體對(duì)藥物的不同反應(yīng),在AEDs的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、不良反應(yīng)等方面均存在變異基因,并影響抗癲癇藥的療效,與抗癲癇藥相關(guān)的基因及其產(chǎn)物和功能,YP2C19 CYP2C19酶 參與羥化反應(yīng)情況 CYP2C 9

8、 CYP2C9酶 參與 CYP3A CYP3A酶 參與 CYP2D6 CYP2D6酶 參與 CYP2C 8 CYP2C8酶 參與 PXR 孕烷X受體間接 參與 UGT1A6 尿嘧啶二磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶 參與葡萄糖醛酸途徑 M DR1 P-糖蛋白 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) SCN1A 鈉離子通道亞單位鈉 離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) H LA 人類白細(xì)胞抗原 嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng),抗癲癇藥物苯妥英鈉藥動(dòng)學(xué)研究,苯妥英鈉的代謝一般分為快代謝和慢代謝2種表型,其中慢代謝者代謝底物的能力減低,血藥濃度增高,引起與血藥濃度相關(guān)的藥物副作用。CYP2C9基因雜合子(*1/*3)攜帶者,對(duì)苯妥英鈉的代謝能力僅為野生型純合子(*1/*1)攜帶者的

9、4%6%,因此,雜合子患者應(yīng)較野生型純合子患者,每日用藥量要低。,抗癲癇藥物苯妥英鈉藥動(dòng)學(xué)研究,應(yīng)用變性高效液相技術(shù),分析單一服用苯妥英鈉藥物的32例患者中CYP2C19和CYP2C9等位基因變異,發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C9*3等位基因頻率分別為31%,8%和6%。根據(jù)攜帶CYP2C19和CYP2C9突變等位基因的數(shù)量,將患者分為強(qiáng)代謝者(EM)、中間代謝者(IM)與弱代謝者(PM),應(yīng)用熒光偏振免疫法測(cè)定患者苯妥英鈉的血藥濃度發(fā)現(xiàn),PM患者服用同等劑量苯妥英鈉時(shí),血藥濃度比EM患者高34%(P0.01)。為此可根據(jù)患者CYP2C19和CYP2C9基因型,預(yù)測(cè)患者

10、的藥物濃度。,試驗(yàn)中失敗的藥物都有可能“推倒重來(lái)”。已被淘汰的或未被批準(zhǔn)的藥物中，可能存在對(duì)某些病人有很好療效的藥物。如果對(duì)這類藥物配上基因標(biāo)簽，表明對(duì)某類人群有效，那么應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)特定人群的前期基因診斷，可能有助于新藥的開(kāi)發(fā)。 另外，由于基因組學(xué)規(guī)模大、手段新、系統(tǒng)性強(qiáng)，藥物基因組學(xué)可以直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)。,應(yīng)用,參考文獻(xiàn),PPT藥物基因組學(xué)與個(gè)體化給藥 尹東鋒 蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院藥劑科 PPT藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥 孫忠實(shí) 國(guó)家衛(wèi)生部全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 王寶雷.基因組學(xué)對(duì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的影響J.化學(xué)進(jìn)展.vol.15 no.6 周燕剛.藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥J.中南藥學(xué).2007.5 黃越,楊靜芳,齊曉漣,等.CY P2C I9和CYP2C9基因