1、.,1,肝癌治療新途經(jīng),抗血管生成治療,.,2,01,HCC診治現(xiàn)狀,02,HCC信號通路研究進(jìn)展,03,抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展,Contents 目錄,04,阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索,.,3,肝癌：全人類的嚴(yán)重威脅 全球常見，中國高發(fā),0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,年發(fā)?。?4.8萬 年病死：69.6萬,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,病死/發(fā)病比例接近0.9。,全球每年新發(fā)HCC，中國占到55%； 全球因HCC而死亡

2、的患者中，也有45%-50%發(fā)生在中國； 中國的HCC，具有許多特殊性，明顯地與眾不同。,.,4,肝癌危險因素各不相同,病毒感染（全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生與病毒感染相關(guān)） HBV 感染（中國等中低收入國家的主要風(fēng)險因素） HCV 感染（日本、東亞地區(qū)） 黃曲霉毒素暴露（非洲、東亞） 環(huán)境/生活因素（肝癌低發(fā)地區(qū)主要風(fēng)險因素） 吸煙（高收入國家） 酗酒（北美、歐洲等高收入國家） 自身疾病 糖尿病 肥胖 遺傳因素 自身免疫肝炎等,巴塞羅那分期指導(dǎo)下肝癌治療,.,6,HCC的自然病程及預(yù)后,HCC的自然病程(未治療者、歷史數(shù)據(jù)),1. Bruix J, et al.Hepatology.20

3、11 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,單發(fā)腫瘤直徑9 cm; 或多發(fā)腫瘤3 個，且最大腫瘤直徑5 cm，全部腫瘤直徑總和9 cm，無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，均行了手術(shù)切除或肝移植，這些患者( n = 3401) 的5 年生存率達(dá) 69. 9%)，既擴(kuò)大了肝癌肝移植適應(yīng)證的范圍，又未降低術(shù)后，總體生存率及無瘤生存率，這可能更符合中國國情。,.,7,HCC：復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理,慢性肝損害,肝硬變,肝細(xì)胞

4、再生,HCC,遺傳學(xué)改變,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬化,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子發(fā)病機(jī)理包括： 肝細(xì)胞

5、死亡和再生后的肝硬變 /纖維變性 感染性損害 （例如，肝炎病毒） 毒素?fù)p害 （例如，酒精、黃曲霉毒素） 胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增 促有絲分裂的致癌基因 腫瘤抑制基因,.,8,HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路： 信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活 異常的生長因子激活 (TGF-, EGFR) 細(xì)胞分裂信號途徑的持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt

6、 ) 抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào) (p53, PTEN) 新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770,HCC的多種治療手段,治療手段多樣 目前在用的治療手段: 手術(shù)，介入，射頻，化療，放療，藥物等,介入治療的現(xiàn)狀,大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療 不適宜肝功能失代償者 可伴嚴(yán)重并發(fā)癥 TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高 栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立 TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma as

7、sociated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成藥物可能 減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,HCC與血管發(fā)生,在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 血小板衍生生長因子(PDGF) 胎盤生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子與 基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 表皮生長因子(EGF) 肝細(xì)胞生長因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,Semela D,

8、 Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。 VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。,.,13,01,HCC診治現(xiàn)狀,02,HCC信號通路研究進(jìn)展,03,抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物

9、的研發(fā)進(jìn)展,Contents 目錄,04,阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。,抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽,肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展,數(shù)據(jù)來源 http:/www. .,奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究,START中國患者亞組結(jié)果,START研究中國患者亞組統(tǒng)計報告,中

10、位TTP：12.3個月,中位OS：25.1個月,.,19,01,HCC診治現(xiàn)狀,02,HCC信號通路研究進(jìn)展,03,抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展,Contents 目錄,04,阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制,阿帕替尼肝癌期臨床研究受到國際認(rèn)可,入選2014 ASCO 壁報 highlights session,III期臨床研究正在開展中,肝癌III期臨床研究進(jìn)行中,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18 嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC 系統(tǒng)

11、化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評分0 -1,(N=360),隨 機(jī),阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰劑 P.O., Q.D.,隨訪至死亡,(N=240),(N=120),主要療效指標(biāo)： 總生存期（OS） 次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS）， 3/6/12個月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌,Internal Data,治療直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治療后4-7天 給予艾坦治療

12、500mg qd 連續(xù)服用8周后進(jìn)行后續(xù)TACE治療 TACE前4天停止服用艾坦,阿帕替尼聯(lián)合TACE治療病例實(shí)踐,2020/8/10,.,27,一 般 資 料,2020/8/10,.,28,Case 1,張XX，M，61yo 2015年11月原發(fā)性肝癌，腹部B超檢查示S4段6.74.8cm低回聲結(jié)節(jié)，CT：考慮原發(fā)性肝癌 PMH：高血壓20余年 開始行TACE8次，病情穩(wěn)定 2016年7月AFP進(jìn)行性升高，腫瘤進(jìn)展 2016年8月16日加用艾坦，250mg，qd,2020/8/10,.,29,2016-07,2016-09,2016-12,口服艾坦前,口服艾坦后1月,口服艾坦后4月,Case

13、 1,2020/8/10,.,30,2016-07,2016-09,2016-12,Case 1,2020/8/10,.,31,CASE 2,崔XX，M，58yo 2012年8月27日在我院外科行肝癌切除術(shù) 病理肝細(xì)胞癌 2012年11月行第一次TACE術(shù) 2016年8月30日 AFP突然升高 既往：慢性乙型肝炎病史30余年 于2016年9月1日口服阿帕替尼 250mg qd,2020/8/10,.,32,CASE 2,2016-07 艾坦前,2016-10 艾坦后1月,2017-01 艾坦后4月,2020/8/10,.,33,CASE 2,口服艾坦前,口服艾坦后1月,口服艾坦后4月,2020

14、/8/10,.,34,CASE 2,AFP口服艾坦后明顯減低，降至正常,2020/8/10,.,35,2016-07口服艾坦前,2017-01口服艾坦后4月,Child 評分 7分 B級 BCLC 期 C期,Child 評分 5分 B級 BCLC 期 C期,CASE 2,2020/8/10,.,36,趙XX，M，59yo 2016年7月發(fā)現(xiàn)肝占位， 行PET/CT提示原發(fā)性肝癌 2016年7月30日行第一次肝動脈化療栓塞術(shù) 2016年12月5日口服阿帕替尼250mg qd,CASE 3,2020/8/10,.,37,CASE 3,2016年7月行TACE及口服艾坦前,2017年1月第2次TACE及口服艾坦2月后,2020/8/10,.,38,CASE 3,2016-07口服艾坦前,2016-12口服艾坦1月后,2020/8/10,.,39,CASE 3,口服艾坦1月后，腫瘤標(biāo)志物變化趨勢,2020/8/10,.,40,Case 4,倪XX，74yo 結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移3年 姑息性右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后19周期全身化療 病理：腺癌 載藥微球：100-300um，后開始服用艾坦,2020/8/10,.,41,2016.07.01 CT,2020/8/10,.,42,2016.07.01 CT,20