1、代謝相關(guān)腎病中西醫(yī)結(jié)合治療進展，浙江省同德醫(yī)院腎內(nèi)科，陸英，概述，代謝相關(guān)疾病定義：是指營養(yǎng)素進入人體后在體內(nèi)合成和分解的一系列化學反應中，由于某一環(huán)節(jié)障礙而引起的疾病。遺傳性代謝疾?。河捎诨蛲蛔儯鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)和功能紊亂，特異性酶催化反應消失、減少或升高，導致核器官功能異常。如1型糖尿病、肝豆狀核變性和先天性氨基酸代謝異常。獲得性代謝疾病可由環(huán)境因素引起，或由遺傳因素和環(huán)境因素(包括飲食、藥物、物理和化學因素等)的相互作用引起。)。常見的如肥胖、2型糖尿病、痛風、骨質(zhì)疏松等。全身性微血管病、腎血流動力學改變、腎小球高灌注、高濾過性腎小球肥大、肥胖、糖尿病、痛風、尿酸結(jié)晶沉積、慢性腎間質(zhì)炎癥、腎

2、損害、痛風及其發(fā)病機制、痛風(由嘌呤代謝障礙和/或尿酸排泄障礙引起)導致持續(xù)和顯著的高尿酸血癥。在許多因素的影響下，過飽和一水尿酸鈉(MSU)很小。臨床特征：高尿酸血癥：男性大于420毫升/升(7.0毫克/分升)，女性大于357毫升/升(6.0毫克/分升)；痛風性關(guān)節(jié)炎：急性關(guān)節(jié)炎的反復發(fā)作；慢性關(guān)節(jié)炎中的痛風腎??；痛風的發(fā)病機制；嘌呤代謝障礙；尿酸排泄減少；過多的尿酸生成；高尿酸血癥；尿酸鹽晶體沉積；尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物；人類尿酸有兩種來源。另一種是外源性的，由富含嘌呤的食物分解代謝產(chǎn)生。尿酸排泄主要通過腎臟(2/3)和腸道(1/3)。尿酸代謝、尿酸、尿酸、腎小球游離濾過、重吸收、第三次

3、部分分泌、重吸收和排泄占總濾過量的6-10%，尿酸排泄于腎臟，尿酸/有機陰離子交換系統(tǒng)：它存在于腎小管管腔的刷狀邊緣，與羥基-、C1-和一些組織陰離子有高親和力。它負責尿酸的重吸收，并能同時轉(zhuǎn)運多種陰離子。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白(UAT)，一種電壓敏感轉(zhuǎn)運蛋白，分布于腎小管上皮細胞和大多數(shù)有絲分裂細胞。尿酸是專門運輸?shù)?。當電壓敏感區(qū)達到一定電壓時，通道打開，尿酸分泌到細胞外。尿酸轉(zhuǎn)運的分子機制，痛風性腎病概述，高尿酸血癥和/或高尿酸血癥使尿酸沉積于腎組織，導致腎臟損害，是終末期腎衰竭的主要疾病之一。分類：1)急性高尿酸血癥性腎病2)慢性高尿酸血癥性腎病，痛風性腎病(高尿酸血癥性腎病)，主要見于血液和尿液

4、尿酸的快速增加：-內(nèi)源性尿酸生成過多(某些酶異常或代謝紊亂)，-大量組織破壞(如橫紋肌溶解或腫瘤放療和化療)-部分高尿酸血癥患者首次給予足夠的藥物促進排泄，使大量尿酸沉積于遠端腎小管。主要致病機制：大量尿酸在遠端腎小管形成尿酸結(jié)晶，堵塞腎小管，導致腎小球囊壓升高，濾過率降低，腎血流量減少，導致“腎內(nèi)梗阻”和急性腎功能衰竭。急性高尿酸血癥腎病，慢性痛風性腎病，13，14，急性高尿酸血癥腎病血尿，白細胞尿，尿中尿酸鹽結(jié)晶；甚至少尿、無尿、急性腎功能衰竭和慢性高尿酸血癥腎病都有降低尿濃縮功能：夜尿增多和尿比重降低；腎小管損害：小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿等。晚期可導致腎小球濾過功能下降、腎功能不

5、全、高血壓、水腫、貧血等。腎病學：主要臨床表現(xiàn)，慢性腎小管間質(zhì)性腎炎的變化：腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化，嚴重者可引起腎小球缺血性硬化；尿酸鹽結(jié)晶沉積可見于腎間質(zhì)，尤其是腎髓質(zhì)乳頭。慢性高尿酸血癥腎病的病理及痛風性腎病的診斷標準，參照中華醫(yī)學會腎臟病分會2008年尿酸性腎病的診斷、辨證及療效評價(試行方案)。(1)多見于中年以上男性患者或更年期女性，并有痛風性關(guān)節(jié)炎或痛風結(jié)節(jié)、尿酸性尿路結(jié)石等病史。(2)男性血尿酸為417摩爾/升(7.0毫克/分升)，女性血尿酸為357摩爾/升(6.0毫克/毫升)；腎功能正常的患者，尿酸分泌超過800毫克/天(418毫克/天)。(3)可見慢性間質(zhì)性腎炎的臨床表現(xiàn)。在

6、早期階段，只有輕度至中度的蛋白尿和降低的尿濃縮功能(晨尿滲透抑制)、正常的腎小球濾過、以及晚期階段的高血壓和氮質(zhì)血癥。(4)腎小球濾過率為30毫升/分鐘。(5)消除繼發(fā)性尿酸性腎病。痛風治療指南推薦，痛風治療目的：快速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀；防止急性關(guān)節(jié)炎復發(fā)；糾正高尿酸血癥，促進沉積在組織中的尿酸鹽晶體的溶解，防止新晶體的形成，從而逆轉(zhuǎn)和治療痛風；治療其他相關(guān)疾病。痛風的最佳治療應該包括非藥物治療和藥物治療。如有必要，我們可以選擇切除痛風石并進行外科治療，如對受損關(guān)節(jié)進行矯形治療，以提高生活質(zhì)量。2011年中國痛風指南的治療原則包括患者教育、適當調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)、非藥物治療、飲食

7、控制：低嘌呤飲食(特別是避免動物內(nèi)臟和海鮮)、多吃新蔬菜和水果(適量豆類)、避免酒精飲料(特別是避免喝啤酒)、多喝水33，360、每天喝1.5升以上，以確保每日尿量達到2000毫升以上，增加尿酸排泄堅持鍛煉，控制體重，積極控制與HUA相關(guān)的代謝因素：高脂血癥、高血壓避免使用增加尿酸的藥物：噻嗪類利尿劑、環(huán)孢霉素、他克莫司、吡嗪酰胺、煙酸等。推薦證據(jù)等級，a級，多項RCT研究或薈萃分析結(jié)果，b級，一項RCT研究或非RCT研究結(jié)果，c級專家共識，病例報告，meta。2012 ACR痛風診斷和治療指南，適用于所有痛風患者的教育和飲食指導。倡導良好的生活方式治療可導致并發(fā)高尿酸血癥的疾病，避免“不必要

8、的”，導致高尿酸血癥藥物的應用，評估痛風的嚴重程度(痛風結(jié)石，發(fā)作頻率，急慢性癥狀和體征)，2012年ACR痛風指南，飲食指導，肥胖患者減肥，盡量恢復正常體重指數(shù)(BMI)，倡導健康飲食，戒煙，適當運動，確保足夠的水攝入，非藥物治療， 慢性流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，痛風患者對疾病的認識普遍存在誤區(qū)，缺乏尿酸治療的標準化知識，藥物依從性差。 家庭醫(yī)生和非風濕病學家也缺乏標準化治療的概念。指導方針特別強調(diào)“宣傳教育”的重要性。同時指出，積極控制導致高尿酸血癥的復雜疾病是防治痛風的重要環(huán)節(jié)，值得重視?；颊呓逃?、急性痛風發(fā)作的治療、急性痛風發(fā)作的治療，根據(jù)疼痛程度和受累關(guān)節(jié)的數(shù)量，選擇使用輕度至中度疼痛、

9、單個關(guān)節(jié)或幾個小關(guān)節(jié)、1-2個大關(guān)節(jié)。單一藥物治療(a):口服非甾體抗炎藥、口服或局部激素、秋水仙堿；必要時，局部冰敷用于嚴重疼痛、多關(guān)節(jié)或1-2個大關(guān)節(jié)的聯(lián)合治療(三):口服秋水仙堿口服非甾體抗炎藥；口服激素口服秋水仙堿；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素的其他治療方法；不建議使用類固醇非甾體抗炎藥治療。國外秋水仙堿劑量(1.2毫克/片)開始加載1.2毫克，持續(xù)1小時，然后0.6毫克qd-bid，持續(xù)1 2小時，國內(nèi)秋水仙堿劑量(1毫克/片)開始加載1.0毫克，然后可使用0.5毫克/千克，持續(xù)24小時，總計6毫克/千克，用于治療急性痛風發(fā)作?；蛘叻米銐?5天的藥物，然后在710天內(nèi)逐漸減少，直到停止服藥。在

10、急性痛風的治療中，疼痛根據(jù)治療結(jié)果完全緩解：患者教育(b)，考慮降低尿酸治療或調(diào)整原降低尿酸方案(c)部分緩解疼痛(疼痛評分在24小時內(nèi)提高20%，或24小時后提高50%)，替代另一種單一藥物治療(c)增加藥物聯(lián)合治療(c)，探索一些國際痛風治療指南，包括大部分中國指南。ACR指南2012首次提出，在有效抗炎藥物的保護下，降尿酸治療并不是禁忌。這一新觀點值得在未來的臨床實踐中得到證實，而痛風性腎病的尿酸降低治療是關(guān)鍵?？铝_平風濕病。2009年3月；21(2): 138142。降低尿酸的藥物，促進尿酸排泄的藥物，抑制尿酸生成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑，促進尿酸分解的藥物-尿酸氧化酶，促進尿酸腎排

11、泄的藥物：苯溴馬隆，丙磺舒，苯磺唑酮，促進尿酸腸排泄的藥物：活性炭吸附劑，嘌呤類：別嘌呤醇，在各種降低尿酸的藥物中，黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和非布索坦是降低尿酸的首選。在所有痛風患者中降低尿酸的目標是在6mg/dl時有效且持續(xù)地改善血尿酸的癥狀和體征，或者對于痛風患者，血尿酸應降低至5mg/dl以下。在2012年CRC降尿酸治療計劃中，別嘌呤醇的初始劑量不應超過100毫克/天，CKD4及以上患者的初始劑量應為50毫克/天，每2-5周逐步增加劑量，直至達到標準。最大維持劑量可超過300毫克/天，即使是慢性腎病患者。特別注意瘙癢、皮疹和肝酶增加。警惕可能導致死亡的過敏和過敏反應，如嚴重的剝脫性皮

12、炎。建議用藥前篩查人類白細胞抗原(HLA)-B* 5801基因型。降尿酸療法抑制尿酸合成，非布索坦可以作為首選。最大劑量為120毫克/天。對于患有嚴重痛風的患者，如果他們對傳統(tǒng)的降尿酸療法有耐藥性或不能耐受，可以用尿酸酶治療。這種藥物可以溶解痛風石，改善慢性痛風性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，但不推薦作為一線藥物。降尿酸療法抑制尿酸合成，新藥為非布索坦，是一種非嘌呤降尿酸藥物，其分子結(jié)構(gòu)與別嘌呤醇完全不同。對氧化型XO和還原型XO有特異性抑制作用，療效優(yōu)于別嘌呤醇。適用于別嘌醇過敏患者。由于其在肝臟中代謝，同時在腎臟中消除，因此不完全依賴于腎臟排泄，因此可用于輕度至中度腎功能不全的患者。不良反應主要包括

13、肝功能異常，其他包括腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀，大部分是短暫的輕至中度反應。尿酸酶，促進尿酸分解，其機制是進一步將尿酸氧化成尿素，尿素更容易溶解和排泄。適應癥：患者酶代謝缺乏(約1%)，嚴重高尿酸血癥，難治性痛風，急性尿酸性腎損傷，尤其是腫瘤溶解綜合征。主要有：重組黃曲霉毒素和聚乙二醇酶。注意事項：免疫原性高，易引起過敏和耐藥性。丙磺舒是促進尿酸排泄的單藥療法的首選。如果肌酐清除率低于50毫升/分鐘，它不是首選。非諾貝特和氯沙坦具有降低尿酸的作用，可作為輔助治療。泌尿結(jié)石是禁忌。使用前檢查尿酸，但如果尿酸增加則不適用。在尿酸降低過程中持續(xù)監(jiān)測尿酸。注意監(jiān)測尿液的酸堿度，結(jié)合堿化和水化防止結(jié)石

14、形成。降尿酸治療促進尿酸排泄，降尿酸治療促進尿酸排泄。苯溴馬隆不推薦用于ACR。主要原因是在美國服用苯溴馬隆后導致肝功能衰竭，因此已被美國食品和藥物管理局(FDA)禁用，目前美國市場沒有供應。這種副作用在亞洲人中很少見。2012年中國痛風指南指出，對于患有25級慢性腎病或終末期腎病的患者，如果他們有痛風發(fā)作且目前患有高尿酸血癥，則應使用尿酸進行治療，以評估腎功能不全。Ccr比血清肌酐更重要。由于沒有關(guān)于非布索坦在4級或以上CKD患者中的安全性的數(shù)據(jù)，丙磺舒可用作一線藥物(當別嘌呤醇不能使用時)。同時，堿化尿液并保持尿量。注意事項：當痛風腎病需要利尿時，避免使用影響尿酸排泄的噻嗪類利尿劑和速尿。

15、對于急性尿酸性腎病，快速有效地降低血尿酸至關(guān)重要。除別嘌呤醇外，尿酸酶是正確的選擇。2011中國指南，痛風性腎病的降尿酸治療，痛風性腎病的中醫(yī)治療，病因病機，內(nèi)因：先天稟賦不足或正氣不足，肝腎不足，精血不足，筋骨運化失調(diào)，經(jīng)絡(luò)脾失調(diào)，痰濁內(nèi)蘊，關(guān)節(jié)粘連；或氣源不足，氣血不能滋養(yǎng)關(guān)節(jié)和經(jīng)絡(luò)，不能抵御外感和外因：吃得放松，吃得不好，喝得多，傷脾胃，積濕生熱，濕熱入關(guān)節(jié)，導致此病。感受風、寒、濕、熱的邪惡，侵入四肢、筋骨、關(guān)節(jié)，封閉和阻塞，如果你不能通過，就會受傷。情緒障礙、過度工作和暴飲暴食是急性疾病的主要誘因。病因和發(fā)病機制，痛風疾病是先天不足、代謝缺陷、后天飲食障礙以及內(nèi)外因素的結(jié)合。氣虛、肝

16、脾腎功能失衡、濕熱、痰濁、內(nèi)生血瘀是本病的基礎(chǔ)。診斷標準，參照中華醫(yī)學會腎臟病分會2008年尿酸性腎病的診斷、辨證及療效評價(試行方案)。(1)多見于中年以上男性患者或更年期女性，并有痛風性關(guān)節(jié)炎或痛風結(jié)節(jié)、尿酸性尿路結(jié)石等病史。(2)男性血尿酸為417摩爾/升(7.0毫克/分升)，女性血尿酸為357摩爾/升(6.0毫克/毫升)；腎功能正常的患者，尿酸分泌超過800毫克/天(418毫克/天)。(3)可見慢性間質(zhì)性腎炎的臨床表現(xiàn)。在早期階段，只有輕度至中度的蛋白尿和降低的尿濃縮功能(晨尿滲透抑制)、正常的腎小球濾過、以及晚期階段的高血壓和氮質(zhì)血癥。(4)腎小球濾過率為30毫升/分鐘。(5)消除繼發(fā)性尿酸性腎病。辨證論治，此證(1)脾腎氣虛：癥狀：面色晦暗，腰膝酸軟，食欲不振。疲勞、下肢浮腫、面色蒼白、尿頻或夜尿。舌頭是紅色的，有齒痕、薄苔和細脈。治療：健脾補腎。推薦處方：參芪地黃湯。熟地黃、山茱萸、澤瀉、山藥、茯苓、牡丹皮、黃芪、黨參、牛膝、肉蓯蓉、杜仲等。中成藥：金水寶膠囊、百令膠囊等蟲草制劑。辨證論治，此證(2)脾腎陽虛：癥狀：面色蒼白(或黝黑)，水腫，四肢發(fā)冷，腰膝酸痛或冷痛，足跟痛。精神萎靡、食欲不振或大便溏泄(甚至可能排泄)、遺精、陽痿、早泄或月經(jīng)失調(diào)、夜間尿頻。舌頭