1、,2)混合 控制指標(biāo): -混合的開(kāi)始時(shí)間 -結(jié)束時(shí)間 -環(huán)境的溫濕度 -含量均一性 -含量 -水分 -密度 -休止角 -粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間,3)壓片 壓片前-壓片后-硬度試驗(yàn)-壓片速度試驗(yàn) 控制指標(biāo): -外觀 -硬度 -脆碎度 -平均片重 -片重差異 -含量均勻度 -崩解時(shí)間 -水分 關(guān)鍵工藝參數(shù): 壓力、速度,4)包衣 對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo): -環(huán)境溫濕度 -包衣處方 -微生物限度 對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo): -外觀 -厚度 -長(zhǎng)度 -硬度 -重量差異 -平均重量 -片重差異 -崩解時(shí)間 -水分 關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速,工藝驗(yàn)證報(bào)告,藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平

2、和變革方向,注冊(cè)后期 -強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管 -強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查 -強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 -要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模和成熟性(重點(diǎn)關(guān)注),實(shí)例1. CDE發(fā)補(bǔ)、退審意見(jiàn)的案例,例1.發(fā)補(bǔ)意見(jiàn): 本品中試成品率太低, 建議查找原因, 并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料- 例2. 退審意見(jiàn): 1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少; 2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確 例3. 退審意見(jiàn): 本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，故目前的

3、無(wú)菌操作工藝的可行性不能保證。,例4. 退審意見(jiàn): 外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過(guò)于簡(jiǎn)單。 例5. 發(fā)補(bǔ)意見(jiàn): 請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。 例6. 退審意見(jiàn): 樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。,實(shí)例2: CDE 電子刊物,關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改 處方工藝的幾點(diǎn)建議 -藥審中心審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部,對(duì)一、二類藥: 此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性。 所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意

4、根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。并在后續(xù)的申報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。,對(duì)三、四、五類藥: 在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的微小變更（如已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)中所界定的I類變更）外，此類藥品不應(yīng)在臨床期間對(duì)處方工藝進(jìn)行修改。,對(duì)于6類(仿制藥): 在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。,首次明確生產(chǎn)規(guī)模問(wèn)題:,對(duì)三、四、五類藥

5、: 在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對(duì)此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行必要的中試放大研究 -工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致 -批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一,對(duì)于6類(仿制藥) 在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究 在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床,動(dòng)向之二:研究探索適應(yīng)中國(guó)的DMF制度,目前,SFDA: 起草- 藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件,國(guó)際上DMF制度狀況,管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國(guó)家包括

6、產(chǎn)品DMF 管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開(kāi)部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開(kāi)部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用 管理特點(diǎn)：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對(duì)DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；,國(guó)際DMF制度的特點(diǎn),保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開(kāi)部分和非公開(kāi)部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密 提高審評(píng)效率，藥品管理部門對(duì)多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過(guò)直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào) 動(dòng)態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過(guò)技術(shù)文檔對(duì)供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管 責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任,建立我國(guó)DMF制度的目標(biāo),我國(guó)藥品DMF制度的構(gòu)想,圍繞技術(shù)審評(píng)，以CDE

7、審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國(guó)的DMF系統(tǒng)。 基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致： 自愿報(bào)送原則 分為公開(kāi)和非公開(kāi)部分原則 不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則 按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則 持有者授權(quán)使用原則 變更控制的原則,我國(guó)藥品DMF制度的基本內(nèi)容,范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過(guò)程。 管理：CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。 使用：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。,中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件,2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資

8、料征求意見(jiàn)的函（食藥監(jiān)注函201086號(hào)） 擬對(duì)仿制藥CTD格式申報(bào)資料提出具體要求 包括CTD格式申報(bào)資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分） 主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）,提示:重點(diǎn)專注-藥包材研究及注冊(cè)中存在的主要問(wèn)題,藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）,藥品包裝材料/容器的總體要求： 能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù) 和原料藥或制劑具有良好的相容性 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的,實(shí)例1. CDE發(fā)補(bǔ)、退審意見(jiàn)案例,例1.退審意見(jiàn): 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余

9、藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析. 例2.退審意見(jiàn): XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請(qǐng)擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請(qǐng). 例3.退審意見(jiàn): 某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料.,例4.退審意見(jiàn) 某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝,但忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響研究. 例5.發(fā)補(bǔ)意見(jiàn) 本品包材變更后,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面: - 未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相

10、互作用 - 未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比,實(shí)例2. CDE “新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)”論文 化學(xué)藥物包裝材料(容器)的選擇原則 和方法的有關(guān)思考,實(shí)例3. CDE電子刊物注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝 材料和容器的選擇考慮 ,實(shí)例4. CDE “新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)” 論文 藥學(xué)研究資料綜述撰寫的基本考慮(二) -3.直接接觸藥品的包裝材料或容器,實(shí)例5. CDE 組織召開(kāi)了“藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究研討會(huì)” (2010年7月9日) 會(huì)議邀請(qǐng)了浙江藥品包裝材料檢驗(yàn)中心、浙江省食品藥品檢驗(yàn)所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國(guó)百特公司的首席科學(xué)家Dennis Jenke先生，分別就“直接接觸

11、藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求”和“藥品與包裝材料的相容性研究”進(jìn)行了專題演講。 與會(huì)人員和專家就包材的選擇，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)品種包材的選擇問(wèn)題，如何從包材中獲得可提取物，如何對(duì)可浸出物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)等問(wèn)題進(jìn)行了深入的討論。,總結(jié)關(guān)注點(diǎn):,一.包材的合法來(lái)源及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過(guò)程中的適用性 -使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材; -包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品; -輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn),不得外購(gòu);,二. 包材的安全性 目前認(rèn)為不合理的包材使用: -輸液劑不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑劑

12、(DEHP)可能對(duì)人的肝臟毒性和生殖毒性影響; PVC袋子吸附性強(qiáng),會(huì)降低藥物的含量;生產(chǎn)及焚化過(guò)程中會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響. 對(duì)血液制品(如紅細(xì)胞保存液、血液保存液)例外. -已淘汰的包材:非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝. -藥用天然膠塞: 已強(qiáng)制淘汰.,三. 關(guān)于包材的保護(hù)作用 -關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等, 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 避免氧氣以及水蒸

13、氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 -液體制劑,應(yīng)特別關(guān)注容器密封性試驗(yàn)是否符合要求; -液體產(chǎn)品采用半透性容器,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性,還需關(guān)注選用單劑量包裝/多劑量包裝的合理性.,四. 關(guān)于包材的相容性 -藥物和包材/容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對(duì)于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響,-對(duì)含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑,應(yīng)根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果,評(píng)價(jià)包裝材料中的成分是否會(huì)滲出至藥品中,引起

14、質(zhì)量變化.并根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)是否會(huì)因包材的吸附/滲出而引起藥品濃度的改變,產(chǎn)生沉淀; -對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)品種(經(jīng)口、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等)應(yīng)特別注意相容性試驗(yàn).使用丁基膠塞的頭孢類注射劑必須進(jìn)行相容性試驗(yàn).,相互作用研究,遷移試驗(yàn)：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼?yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。 提取試驗(yàn)：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成份。 吸附試驗(yàn)：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的

15、吸附以及主藥的吸附 具體可參見(jiàn)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則,五. 關(guān)于包材與滅菌工藝的適用性 -對(duì)于無(wú)菌制劑,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法,再選擇包裝材料,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性,而作為不使用具有高無(wú)菌保證水平的最終滅菌方法的理由. 現(xiàn)階段無(wú)菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下: 塑料瓶包裝一般是聚丙烯(PP),可采用過(guò)度殺滅法; 聚乙烯(PE)材料的塑料瓶, 只能耐受殘存概率法的滅菌條件; 多層共擠袋(三 、五層),如為聚丙烯(PP)膜,一般可采用過(guò)度殺滅法; 如為聚乙烯(PE)膜,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件.,六. 關(guān)于臨床適應(yīng)性 應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)所使用的包材是否

16、能滿足臨床應(yīng)用的需求. 如果使用定量給藥系統(tǒng), 如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等, 須評(píng)價(jià)給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性.,動(dòng)向之三:積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高,藥品再評(píng)價(jià) 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高(重點(diǎn): CDE對(duì)雜質(zhì)研究的最新要求) 2010年版藥典修訂(重點(diǎn): 新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展) 說(shuō)明書標(biāo)簽規(guī)范 藥品再注冊(cè),2010版中國(guó)藥典落實(shí)了2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高,1. 堅(jiān)持科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范的原則; 2. 堅(jiān)持質(zhì)量可控的原則-重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化, 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問(wèn)題; 3. 堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)先進(jìn)性的原則-淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝; 4. 堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展國(guó)際化的原則-注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用, 積極采用國(guó)外藥

17、品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法;,2010年繼續(xù)開(kāi)展1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作,重點(diǎn)是完成國(guó)家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作； 擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭(zhēng)取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年計(jì)劃完成1000到2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。 配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證。現(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭(zhēng)于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實(shí)提高基本藥物質(zhì)量。,2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表,2010年版與2005年版藥

18、典主要項(xiàng)目收載情況比對(duì)表,目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問(wèn)題,研究基礎(chǔ)薄弱 雜質(zhì)來(lái)源不清 雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性 雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià) 需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。,關(guān)注之一:引入雜質(zhì)譜的概念,Impurity Profile （雜質(zhì)譜）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。,雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷,純度控制,雜質(zhì)控制,雜質(zhì)控制,雜質(zhì)譜控制,第一次飛躍,第二次飛躍,雜質(zhì)譜控制的基本要求-,雜

19、質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。 -通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等）； - 有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)； - 跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平； - 結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。,原料藥的雜質(zhì)譜 -原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分： 各種無(wú)機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： 工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入 不潔凈的空間和包裝材料引入 各種有機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑） 工藝合

20、成的副產(chǎn)物 降解物 -因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 -光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物,藥物制劑的雜質(zhì)譜 -藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分 各種無(wú)機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： 工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。 各個(gè)原料藥和輔料引入 不潔凈的空間和包裝材料引入 各種有機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： 各個(gè)原料藥和輔料引入 不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈） 降解物： -因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 -光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物,原料藥

21、和制劑控制雜質(zhì)的各異,原料藥主要應(yīng)控制- 合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步 合成工藝中的 降解物 藥物制劑主要應(yīng)控制- 降解物 由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增 加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物,關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法,根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)要素、 綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證 專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)

22、鍵。 在研究過(guò)程中應(yīng)該高度關(guān)注: -該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典有無(wú)收載 -其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異 -進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證 在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。 CDE電子刊物抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求,方法之一:雜質(zhì)對(duì)照品的使用 雜質(zhì)檢查: HPLC法、TLC法、GC法 過(guò)去: 采用主成分自身對(duì)照法 現(xiàn)在: 越來(lái)越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法 -或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn) -或用于雜質(zhì)定位 -或用于外標(biāo)法測(cè)定該雜質(zhì)的含量 已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制,CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1. 枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊 經(jīng)審查, 本品關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法,專屬性

23、及靈敏度較差,建議參照美國(guó)藥典31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法,重新進(jìn)行研究修訂。,美國(guó)藥典USP 31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是HPLC法，雜質(zhì)對(duì)照品法,9個(gè)已知雜質(zhì)。,CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2. 苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀鈣片 經(jīng)審查, 建議參照國(guó)外藥典采用的混合雜質(zhì)對(duì)照品法, 對(duì)特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。,美國(guó)藥典USP 對(duì)7個(gè)已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度表.各降解產(chǎn)物的相對(duì)保留,CDE電子刊物 實(shí)例. 氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討 BP-收載了氧氟沙星雜質(zhì)A、B、C、D、E、F共6個(gè)已知雜質(zhì)，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合

24、物。原料藥采用TLC法控制雜質(zhì)A，采用HPLC法控制其他已知和未知雜質(zhì)。 USP、 JP-重點(diǎn)關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物, 與BP的雜質(zhì)E相同, 該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光照下極易產(chǎn)生。 USP給出其相應(yīng)因子為1.13。 CP2005版-沒(méi)有明確已知雜質(zhì)。,2010版CP 實(shí)例. 阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制,近年，USP、EP、BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來(lái)越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。,各國(guó)藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況,歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過(guò)3.0%，同時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B2.0，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，雜

25、質(zhì)D和J之和0.5，其它任一雜質(zhì)0.2； BP07和08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)，BP07標(biāo)準(zhǔn)與EP6.0相同，BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，16種對(duì)照品定位，對(duì)照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對(duì)照法和主成分自身對(duì)照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變；,USP30（2007年增補(bǔ)版）采用HPLC法UV檢測(cè)和電化學(xué)檢測(cè)兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0%，同時(shí)規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在不超過(guò)0.15%0.3%之間，其它任一雜質(zhì)0.2； USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0%，同時(shí)規(guī)定九種特定雜質(zhì)限度在不超過(guò)0.15%、0.15%、0.25%、0.30

26、%、0.40%、0.50%之間，其它任一雜質(zhì)0.20； CP2005版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過(guò)2%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)1%,未控制總雜質(zhì)。,CP2010版 修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用對(duì)照品定位,系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中各雜質(zhì)的相關(guān)信息,系統(tǒng)適用性試驗(yàn)附圖,方法之二: 梯度洗脫法的使用 -有效檢出極性相差懸殊的系列雜質(zhì) -驗(yàn)證等度洗脫法對(duì)各類雜質(zhì)的檢出能力,CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1. 注射用頭孢地嗪鈉 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法,建議由等度洗脫改為梯度洗脫,并與等度洗脫的方法進(jìn)行對(duì)比研究。,CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2. 匹多莫德 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法, 建

27、議參照國(guó)外藥典, 由等度洗脫改為梯度洗脫,并與等度洗脫的方法進(jìn)行對(duì)比研究。,照高效液相色譜法試驗(yàn)，以氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷鍵合硅膠為填充劑的預(yù)柱（5cm4.6mm或2cm4.6mm）,以0.01mol/L磷酸二氫銨（用10磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0）為流動(dòng)相A；乙腈為流動(dòng)相B，按梯度洗脫方法，梯度條件如下： 檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，理論板數(shù)按匹多莫德峰計(jì)算應(yīng)不低于20000，各已知雜質(zhì)峰之間的分離度及匹多莫德峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合要求。,2010版CP實(shí)例.,頭孢菌素的有關(guān)物質(zhì)檢查,碳青霉烯與單環(huán)-內(nèi)酰胺類有關(guān)物質(zhì)檢查,青霉素類與酶抑制劑有關(guān)物質(zhì)檢查,方法之

28、三. 采用多種手段進(jìn)行雜質(zhì)種類 和含量的比較 由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定 單一方法不能滿足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì) 同一方法采用不同的測(cè)試條件 如:正相HPLC、反相HPLC、不同流動(dòng)相的反相HPLC等 分離技術(shù)與檢測(cè)手段聯(lián)用 如: HPLC、GC、LC-MS、GC- MS、HPLC-DAD、CE等 高新技術(shù)和方法的采用 如:新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等,CDE電子刊物抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求,-建議采用LC/MS、二極管陣列監(jiān)測(cè)器，以及在研品與研究對(duì)照產(chǎn)品混合進(jìn)樣等多種方法從不同側(cè)面綜合判斷，并以列表方式全面反映研究結(jié)

29、果，綜合分析二者所含雜質(zhì)種類和含量的差異，進(jìn)而評(píng)價(jià)其質(zhì)量的差異。 在上述規(guī)范研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制定科學(xué)合理的雜質(zhì)限度。,CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)”論文 化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路探析,中國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)等: 已知雜質(zhì)：奧美拉唑磺?；铮ㄑ趸a(chǎn)物）等 分析方法：HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，規(guī)定奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度,實(shí)例: 注射用奧美拉唑鈉,方法補(bǔ)充： 歐洲藥典、英國(guó)藥典收載的 TLC法 奧美拉唑的還原產(chǎn)物,2010版CP生化藥實(shí)例. 肝素鈉-采用分離效能更高的離子色譜法,色譜條件： IonPac AS11戴安陰離子分析柱，2502 mm IonPac A

30、G11戴安陰離子保護(hù)柱，502 mm 流動(dòng)相A：0.04% NaH2PO4，pH 3.0 流動(dòng)相B：0.04% NaH2PO4/14% NaClO4，pH 3.0 梯度洗脫 流速：0.22 mL/min 檢測(cè)波長(zhǎng): 202nm,實(shí)際樣品測(cè)定譜圖 肝素鈉產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的測(cè)定（按照2010年中國(guó)藥典） 樣品前處理： 取樣品，制成20 mg/mL的水溶液。,肝素鈉粗產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的測(cè)定 樣品前處理：稱取樣品0.1g，加水2.5 mL，混勻溶解后加2.5 mL乙腈，混勻后，于冰箱中沉降10 min，取出后用10000 rpm高速離心機(jī)離心10min，取上層清液4 mL，用氮?dú)獯蹈珊?，用水定容?/p>

31、8 mL，定容后的液體過(guò)0.22 m尼龍濾膜，之后過(guò)OnGuard RP柱，濾液上機(jī)分析。,關(guān)注之三: 雜質(zhì)研究對(duì)照用樣品 CDE電子刊物抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求,主要針對(duì)仿制藥 （1）首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用原研進(jìn)口品；（2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國(guó)的上市產(chǎn)品，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。（3）如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無(wú)菌原料，進(jìn)行分裝的無(wú)菌粉針，也可采用該企業(yè)產(chǎn)品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品。對(duì)于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑比較復(fù)雜，并使用可能產(chǎn)熱的某些工藝，即使采用

32、進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜也可能與國(guó)外樣品有差異，對(duì)于上述制劑，仍建議采用上述第(1)、(2)種研究對(duì)照樣品。,（4）如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國(guó)上市，申請(qǐng)人未采用其上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國(guó)內(nèi)產(chǎn)品）作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，一般不予認(rèn)可。（5）如果該仿制藥品未在上述ICH成員國(guó)上市，即企業(yè)無(wú)法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品或者國(guó)產(chǎn)樣品時(shí)，則建議充分考慮立題合理性的前提下，按照新藥的雜質(zhì)研究的技術(shù)要求，采用多家國(guó)內(nèi)上市制劑，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)不低于多數(shù)國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。（6）如果該藥物已收載于EP、BP、USP、JP等國(guó)際通用藥

33、典，且該藥典標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了良好的控制，例如英國(guó)藥典納入的阿奇霉素明確了16種已知雜質(zhì)的限度，此種情況下可參考藥典方法進(jìn)行申報(bào)藥品有關(guān)物質(zhì)的控制，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品（或雜質(zhì)定位對(duì)照液）的來(lái)源和相關(guān)證明。,關(guān)注之四:復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究,1)現(xiàn)有國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中多數(shù)復(fù)方制劑沒(méi)有相應(yīng)有關(guān)物質(zhì)控制 2)雖有控制，但沒(méi)有考慮復(fù)方制劑的特點(diǎn)，研究思路與單方制一般沒(méi)有明顯區(qū)別方法 3)專屬性欠佳 4)雜質(zhì)歸屬控制少，籠統(tǒng)控制為主,2005年版藥典二部收載化學(xué)藥物復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的情況,2005年版藥典二部收載化學(xué)藥物復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的具體情況,甘油果糖注射液-紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定5-羥

34、甲基糠醛 左炔諾孕酮炔雌醚片-TLC法,沒(méi)有雜質(zhì)歸屬,配有二個(gè)對(duì)照品溶液,與哪個(gè)對(duì)照品溶液比較,未表述清楚,無(wú)法判斷 阿莫西林克拉維酸鉀片-HPLC法,梯度,僅檢查阿莫西林的雜質(zhì),單個(gè)雜質(zhì)的量不得大于2.0% ,雜質(zhì)總量不得大于5.0% 注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀-HPLC法,梯度,僅檢查阿莫西林的雜質(zhì),單個(gè)雜質(zhì)的量不得大于2.0% ,雜質(zhì)總量不得大于5.0% 復(fù)方阿米三嗪片-包芯片,分離外層片及片芯,分別TLC法測(cè)定,多巴絲肼片-HPLC法,檢查鹽酸芐絲肼的鹽酸絲肼與鹽酸三羥芐基芐絲肼二個(gè)已知雜質(zhì) 萘普待因片-TLC法,檢查含量較大成分萘普生的單個(gè)雜質(zhì):主成分自身對(duì)照比較(限度0.5% )

35、及萘普生的已知雜質(zhì)6-甲氧基2-萘乙酮(限度0.1%) 鋁鎂司片-比色法, 檢查阿司匹林的已知有關(guān)物質(zhì)水楊酸 注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉-HPLC法,所有雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液中二個(gè)主成分峰面積之和比較,不得大于5倍(5.0%) 。 注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉-HPLC法,單個(gè)雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液中二個(gè)主成分峰面積之和比較,不得大于1.5倍( 1.5% ) ;各雜質(zhì)峰面積的和與對(duì)照溶液中二個(gè)主成分峰面積之和比較,不得大于2.5倍(2.5% ) 。,中國(guó)藥典與美國(guó)藥典對(duì)復(fù)方制劑中雜質(zhì)控制規(guī)定的比較,復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的主要難點(diǎn),1)相對(duì)復(fù)雜 2)準(zhǔn)確定量困難 建立簡(jiǎn)單有效的分析方法，同時(shí)分離、檢出所

36、有的雜質(zhì)并準(zhǔn)確定量更加困難。 3)要使用雜質(zhì)對(duì)照品 由于歸屬和定量方面的復(fù)雜性，不可避免的要用到較多的雜質(zhì)對(duì)照品。,重點(diǎn)關(guān)注:雜質(zhì)的來(lái)源歸屬研究,例. CDE電子刊物 化學(xué)藥物復(fù)方制劑雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究 的基本思路,1.雜質(zhì)的分析預(yù)測(cè) 制劑中需重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)是降解產(chǎn)物 - 對(duì)所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進(jìn)行較詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研或進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn); - 結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果; - 了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況; - 掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物; - 明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用; - 輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。,2. 通過(guò)特定試驗(yàn)對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)

37、行歸屬 檢測(cè)方法的選擇: 復(fù)方制劑雜質(zhì)檢測(cè)采用的常用方法是HPLC法 -檢測(cè)器的選擇：檢測(cè)器多為UV檢測(cè)器、DAD檢測(cè)器、蒸發(fā)光散射檢測(cè)器等。其中DAD檢測(cè)器和蒸發(fā)管散射檢測(cè)器在雜質(zhì)檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn) -檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：應(yīng)選用對(duì)各雜質(zhì)均有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，當(dāng)一個(gè)測(cè)定波長(zhǎng)無(wú)法兼顧所有雜質(zhì)時(shí)，可選用不同波長(zhǎng)分別測(cè)定 必要時(shí)應(yīng)采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離檢查,1) 分別測(cè)定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對(duì)上述圖譜進(jìn)行對(duì)比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。 注意: -通過(guò)

38、比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用； -通過(guò)比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用； -通過(guò)比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，初步確定制劑過(guò)程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。,2) 對(duì)各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕影響因素試驗(yàn)，測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析 -可明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物，對(duì)復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬 -并通過(guò)上述比較研究，基本確定藥物與藥物之

39、間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì),3) 對(duì)各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（試驗(yàn)條件一般選擇40，相對(duì)濕度75），測(cè)定不同時(shí)間樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。 通過(guò)這些研究工作，可進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬，明確各藥物在加速試驗(yàn)條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。,實(shí)例1: CDE電子刊物關(guān)于呼吸系統(tǒng)藥物復(fù)方制劑質(zhì)量研究的幾點(diǎn)考慮,這類復(fù)方制劑的藥物組成一般包括: 減少鼻充血的藥物-鹽酸偽麻黃堿， 抗過(guò)敏藥物-馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等， 解熱鎮(zhèn)痛藥物-阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等