1、.,1,2017年美國感染病學(xué)會醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎治療指南解讀,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 魏新亭,.,2,顱內(nèi)感染性疾病分類,根據(jù)感染病原分為： 細菌性感染 霉菌性感染 寄生蟲感染 病毒性感染 其他病原體感染,.,3,顱內(nèi)感染性疾病分類,根據(jù)感染部位的分類 腦膜炎：軟腦膜、蛛網(wǎng)膜和硬腦膜及蛛網(wǎng)膜下腔 積膿：指硬膜外和硬膜下積膿 腦炎：指腦實質(zhì)炎及實質(zhì)內(nèi)膿腫形成前期 腦實質(zhì)膿腫 腦室壁的室管膜炎,.,4,二、主要病因分析,1、腦脊液分流術(shù)：腦脊液分流管可長久留置體內(nèi)，頭端可置于側(cè)腦室、硬膜下腔、囊腫腔和腰大池，尾端可置于腹腔、胸腔和血管腔。手術(shù)相關(guān)感染發(fā)生率2.8%-14%，大多數(shù)報

2、道低于4%。感染途徑主要有：細菌定植分流管、經(jīng)分流管尾端逆行感染至頭端、經(jīng)皮膚感染和血行感染。,.,5,二、主要病因分析,2、腦脊液引流術(shù)：腦脊液引流管頭端可置于側(cè)腦室、硬膜下腔、囊腫腔或腰大池，通常需要在皮下潛行一段距離，尾端接液體收集裝置，可用來引流、測顱壓或注射藥物。有報道表明腦室外引流感染發(fā)生率0%-22%，每延長1天，引流感染率增加約1%，長時間引流（5天）是繼發(fā)感染的重要原因。 腰大池外引流感染率可達5%。值得一提的是有人通過嚴(yán)格的管理措施使得腰大池引流感染率下降至0.8% ：不進行腦脊液采樣監(jiān)測，引流不超過5天，斷開或受損的引流管需要重新連接時嚴(yán)格無菌操作，引流管連接斷開或受損2

3、次后即拔除。,.,6,二、主要病因分析,3、鞘內(nèi)輸液泵：有報道筋膜下置入鞘內(nèi)輸液泵感染率為3.6%，而皮下置入感染率為20%，兒童感染更為常見。此類感染大多局限于手術(shù)切口處，只有少數(shù)可蔓延至顱內(nèi)。常見致病菌為金黃色葡萄球菌，多發(fā)生術(shù)后2個月內(nèi)，亦可在數(shù)年后發(fā)生。 4、神經(jīng)外科術(shù)后和顱腦外傷：神經(jīng)外科術(shù)后或顱腦外傷也可導(dǎo)致顱內(nèi)感染，由于手術(shù)和外傷本身也可致腦脊液異常及非感染性發(fā)熱，使得感染診斷比較困難。,.,7,三、主要癥狀和體征,1、腦脊液分流術(shù)：腦脊液分流術(shù)后醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎因手術(shù)類別、感染源以及微生物毒力不同而表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。感染可表現(xiàn)新發(fā)頭痛、惡心、嗜睡和/或精神狀態(tài)改變（

4、強，中）；分流管通道皮下出現(xiàn)紅斑和壓痛提示感染（強，中）。報道14%-92%的感染患者伴有發(fā)熱癥狀，因此體溫正常不能排除感染。在缺乏其它明確感染源時，發(fā)熱提示可能存在感染（弱，低）。在缺乏其它病因，腦室-腹腔分流術(shù)后患者出現(xiàn)腹膜炎或腹部壓痛（強，中）；腦室-胸腔分流術(shù)后患者出現(xiàn)胸膜炎癥狀（強，中）；腦室-心房分流術(shù)后出現(xiàn)菌血癥者均提示感染（強，中）。另外，與亞急性心內(nèi)膜炎誘發(fā)急性腎小球腎炎類似，腦室-心房分流術(shù)后感染也可因抗原-抗體復(fù)合物沉積、補體激活等機制誘發(fā)腎小球腎炎。因此，腦室-心房分流術(shù)后并發(fā)腎小球腎炎提示可能感染（弱，低）。,.,8,三、主要癥狀和體征,2、腦脊液引流術(shù)：腦室外引流術(shù)

5、后患者新發(fā)或意識障礙加重（弱，低）；新出現(xiàn)發(fā)熱和腦脊液白細胞計數(shù)增高者均提示可能感染（弱，低）。 3、神經(jīng)外科術(shù)后或顱腦外傷：神經(jīng)外科術(shù)后或顱腦外傷發(fā)生腦室炎和腦膜炎的癥狀不典型。新發(fā)頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征、癲癇發(fā)作和/或意識障礙加重提示感染（強，中）。發(fā)熱對于診斷腦室炎和腦膜炎特異性不強，在排除其它感染源引起的發(fā)熱后，提示可能感染（弱，低）。 4、鞘內(nèi)輸液泵：接受鞘內(nèi)輸液泵治療患者感染診斷比較困難。指南認為新出現(xiàn)發(fā)熱和手術(shù)切口局部滲出提示可能切口感染（弱，低）,.,9,四、腦脊液檢查,（一）、腦脊液常規(guī)檢查 1、腦脊液分流/引流術(shù)：腦脊液生化常規(guī)對腦脊液分流/引流術(shù)后醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎

6、診斷特異性不強，有時難以與導(dǎo)管刺激或手術(shù)操作所致的炎癥反應(yīng)相鑒別。腦脊液白細胞計數(shù)增高可以提示感染，但感染者也可能腦脊液白細胞計數(shù)正常。因此，腦脊液細胞總數(shù)、腦脊液糖和/或蛋白水平異常不能確診腦室炎和腦膜炎（弱，低）；而腦脊液細胞總數(shù)、腦脊液糖和蛋白水平正常也不能排除感染（弱，低）。值得注意的是，從體內(nèi)分流管抽吸的腦脊液白細胞計數(shù)常常低于腰穿的結(jié)果，而梗阻性腦積水分流術(shù)后患者可能無法通過常規(guī)腰椎穿刺獲得腦脊液標(biāo)本。,.,10,四、腦脊液檢查,腦脊液標(biāo)本革蘭染色診斷準(zhǔn)確性取決于細菌數(shù)量、類型及前期抗生素治療。革蘭染色陽性提示有微生物存在，但敏感性不強。革蘭染色陰性不能排除感染存在，特別是前期接受

7、了抗生素治療的患者（強，中）。,.,11,四、腦脊液檢查,腦脊液細菌培養(yǎng)陽性是診斷腦室炎和腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)（強，高）。腦脊液細菌培養(yǎng)可能需要數(shù)天或數(shù)周，特別是對于生長緩慢的細菌。因此，疑似分流/引流術(shù)后感染者若腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，則應(yīng)繼續(xù)培養(yǎng)10以天以加強陽性檢出率（強，高）。對于因疑似感染而拔除的分流/引流管，應(yīng)進行細菌培養(yǎng)（強，中）；而因非感染因素拔除的分流/引流管，不推薦細菌培養(yǎng)（強，中）。腦室-心房分流術(shù)感染患者血細菌培養(yǎng)陽性檢出率90%，故疑似腦室-心房分流術(shù)后感染者都應(yīng)進行血細菌培養(yǎng)（強，高）。而腦室-胸腔和腦室-腹腔分流術(shù)后感染患者血培養(yǎng)假陰性率高達80%，此類患者必要時也可考慮行

8、血細菌培養(yǎng)（弱，低）。,.,12,四、腦脊液檢查,腦室炎和腦膜炎有時臨床癥狀不典型，故實驗室檢查對于明確診斷具有重要意義。指南認為，可疑腦室炎或腦膜炎患者，單次/多次腦脊液細菌培養(yǎng)陽性且伴有腦脊液細胞增多（伴或不伴腦脊液糖降低），或白細胞計數(shù)增高，提示腦脊液引流術(shù)后感染（強，高）。有研究表明抗生素的使用，特別是腰穿前使用抗生素會顯著降低腦脊液細菌培養(yǎng)的陽性率。因此，腦脊液和血細菌培養(yǎng)應(yīng)在使用抗生素前進行，使用抗生素后腦脊液細菌培養(yǎng)陰性結(jié)果不能排除感染（強，中）。,.,13,四、腦脊液檢查,2、神經(jīng)外科術(shù)后或顱腦外傷：神經(jīng)外科術(shù)后或顱腦外傷腦脊液細胞異常增多、細菌培養(yǎng)陽性，且伴有感染癥狀可診斷為

9、醫(yī)療相關(guān)性腦膜炎和腦室炎（強，高），腦脊液糖降低和蛋白水平增高提示可能感染（弱，低）。腦脊液污染菌種大多是凝固酶陰性金黃色葡萄球菌，只能在富集培養(yǎng)基生長。指南認為腦脊液生化常規(guī)結(jié)果正常且無發(fā)熱癥狀，腦脊液細菌只能在富集培養(yǎng)基培養(yǎng)或多次培養(yǎng)僅有一次陽性結(jié)果，通常被認為是細菌污染（如凝固酶陰性葡萄球菌），不能診斷腦室炎或腦膜炎（強，低）。無感染癥狀和腦脊液細胞增多，單次腦脊液細菌培養(yǎng)有多種微生物生長者可能是細菌培養(yǎng)污染（弱，低）。腦脊液細菌培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌或需氧革蘭陰性桿菌提示感染（強，中）。顱內(nèi)真菌感染率遠低于細菌感染，腦脊液培養(yǎng)出真菌病原體提示感染（強，中）。,.,14,四、腦脊液檢查,（

10、二）、腦脊液特殊檢查 腦脊液乳酸和/或降鈣素原（Procalcitonin，PCT）升高提示可能感染（弱，中）。血清PCT升高可助于鑒別非細菌性（如手術(shù)、顱內(nèi)出血）與細菌性腦脊液異常（弱，低）。采用PCR技術(shù)檢測腦脊液中細菌標(biāo)志性基因成為一種快速、簡單、敏感和特異的方法，對鑒別難以培養(yǎng)的革蘭陰性桿菌最具有優(yōu)勢。指南認為腦脊液核酸擴增技術(shù)（如PCR）可輔助快速確定病原體（弱，低）。對于懷疑真菌感染者，還需增加其他化驗，腦脊液-D 葡聚糖及半乳甘露聚糖試驗有助于診斷真菌性腦室炎和腦膜炎（強，中）。,.,15,五、影像學(xué)檢查,神經(jīng)影像學(xué)檢查可以指導(dǎo)腦室炎和腦膜炎診斷、尋找感染源、評估并發(fā)癥，故對疑似

11、感染的患者都應(yīng)進行神經(jīng)影像學(xué)檢查（強，中）。MRI的敏感性優(yōu)于CT，F(xiàn)LAIR像和對比增強T1像最為敏感，DWI可發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)膿腫并與腫瘤鑒別，對沒有禁忌癥的患者推薦對比增強及DWI成像（強，中）。腦室-腹腔分流術(shù)后腹腔端感染通常難以診斷，若感染尚未逆行至顱內(nèi)腦脊液檢查結(jié)果常為陰性，不明原因的引流管腹腔端堵塞常與引流管腹腔端感染有關(guān)。因此，對于腦室腹腔分流術(shù)后感染和出現(xiàn)腹部癥狀（如疼痛或壓痛）的患者，推薦行腹部超聲或 CT 檢查腹腔端的腦脊液腔（強，中）。,.,16,六、抗感染治療相關(guān)問題,（一）、疑似感染患者的經(jīng)驗性抗菌治療 醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎抗生素治療原則與急性細菌性腦膜炎相同：藥物能

12、夠穿透血腦屏障達到足夠的腦脊液藥物濃度且對病原體具有殺菌活性。在腦脊液細胞計數(shù)增高懷疑感染時，腦脊液取樣后即應(yīng)進行廣譜抗生素治療，而不必等待細菌培養(yǎng)結(jié)果。,.,17,六、抗感染治療相關(guān)問題,腦脊液引流/分流術(shù)后最常見感染致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌。指南推薦萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的- 內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢吡肟，頭孢他啶或美羅培南）作為醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎的經(jīng)驗性用藥，-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇可依據(jù)當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)分布和細菌耐藥情況（強，低）。嚴(yán)重腦室炎和腦膜炎成人患者接受萬古霉素間歇式給藥時，最低血藥濃度需維持在 15-20 g/ mL（強，低）。對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏和有美羅培南禁忌癥者，推薦使

13、用氨曲南或環(huán)丙沙星治療革蘭陰性菌感染（強，低）。對于合并其他部位高度耐藥菌定植或感染的腦室炎和腦膜炎患者，則需要調(diào)整治療方案（強，低）。,.,18,六、抗感染治療相關(guān)問題,一些細菌可在置入物上形成生物膜，抗生素難以穿透，不拔除置入物感染難以控制。,.,19,六、抗感染治療相關(guān)問題,（二）、特定病原體感染的抗菌治療 一旦確定致病菌及藥物敏感性，應(yīng)選用目標(biāo)性抗生素治療。1、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染，推薦使用萘夫西林或苯唑西林（強，中），對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者可給予脫敏治療或萬古霉素替代（弱，中）。2、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，推薦萬古霉素作為一線用藥（強，中），若萬古霉素最小抑菌濃度（

14、MIC） 1g/ mL，推薦替代性抗菌藥物（如利奈唑胺、達托霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑）（強，中）。3、凝固酶陰性葡萄球菌感染，可基于體外藥敏結(jié)果選擇類似金黃色葡萄球菌感染的治療方案（強，中）。4、若分離的葡萄球菌對利福平敏感，可以考慮利福平聯(lián)合其它抗菌藥物（弱，低）；推薦利福平聯(lián)合其它抗生素治療顱內(nèi)或脊柱有置入物患者（如腦脊液分流/引流術(shù)后）（強，低）。,.,20,六、抗感染治療相關(guān)問題,5、對于不能使用-內(nèi)酰胺類或萬古霉素治療葡萄球菌感染者，可基于體外藥敏結(jié)果選擇特異性藥物利奈唑胺、達托霉素或復(fù)方磺胺甲惡唑（強，低）。6、痤瘡丙酸桿菌感染，推薦青霉素 G（強，中）。7、革蘭陰性桿菌感染，應(yīng)根據(jù)體

15、外藥敏試驗結(jié)果選取血腦屏障通透性好的藥物（強，中）。8、第三代頭孢菌素敏感的革蘭陰性桿菌感染，推薦使用頭孢曲松或頭孢噻肟（強，中）。9、假單胞菌屬菌種感染，推薦使用頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南（強，中），以及替代藥物氨曲南或具有體外活性的氟喹諾酮類（強，中）。10、產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶超廣譜耐藥革蘭陰性桿菌感染，基于體外藥敏試驗，推薦使用美羅培南（強，中）。,.,21,六、抗感染治療相關(guān)問題,11、不動桿菌感染，推薦使用美羅培南（強，中）；耐碳青霉烯類菌株感染，推薦聯(lián)合靜脈和腦室內(nèi)注射多粘菌素E甲磺酸鈉或多粘菌素B（強，中）；12、延長美羅培南給藥時間（每次 3 h或持續(xù)給藥），可提高耐藥革蘭陰性菌治

16、療效果（弱，低）。13、念珠菌感染，基于體外藥敏試驗，推薦兩性霉素 B 脂質(zhì)體（脂質(zhì)體劑型有較高的血腦屏障通透性）聯(lián)合 5- 氟胞嘧啶（強，中）；患者臨床癥狀改善后，若分離菌對氟康唑敏感可更改為氟康唑（弱，低）。14、治療曲霉菌或凸臍孢屬真菌感染，推薦伏立康唑（強，低），也可選擇泊沙康唑、兩性霉素 B 脂質(zhì)體、兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體等。,.,22,六、抗感染治療相關(guān)問題,（三）、腦室內(nèi)注射給藥 對于常規(guī)靜脈注射抗生素和手術(shù)無法控制的醫(yī)療相關(guān)性炎癥，腦室內(nèi)或腰大池注射給藥是很好的選擇。藥物可不通過血腦屏障直接注射到腦脊液中達到很高的濃度，還可避免靜脈注射引起的全身不良反應(yīng)，但此種給藥途徑的安全性和有

17、效性還尚未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床對照研究驗證。,.,23,六、抗感染治療相關(guān)問題,美國食品藥品管理局（FDA）還未批準(zhǔn)任何可以常規(guī)用于腦室內(nèi)注射的抗菌藥物； 而美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會也指出尚無足夠的證據(jù)證明應(yīng)用腦室內(nèi)注射抗生素治療兒童腦室分流術(shù)后顱內(nèi)感染有效。 但英國神經(jīng)外科抗感染工作組推薦腦室內(nèi)注射抗生素治療神經(jīng)外科術(shù)后和腦室外引流術(shù)后腦室感染。 我國神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專家共識2012和中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識2017都肯定了腦室和腰穿鞘內(nèi)注射抗生素在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的價值。,.,24,六、抗感染治療相關(guān)問題,有報道腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗生素（如多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸鈉、

18、慶大霉素、萬古霉素）不會導(dǎo)致嚴(yán)重或不可逆毒性反應(yīng)；但青霉素和頭孢類抗生素具有神經(jīng)毒性，可以誘發(fā)癲癇，不宜使用。指南推薦對于靜脈注射抗生素療效差者，行腦室注射抗生素（如：萬古霉素、阿米卡星、兩性霉素B去氧膽酸鹽、粘菌素、達托霉素、慶大霉素、多粘菌素B、奎奴普丁/達福普丁、妥布霉素等）（強，低）。腦室內(nèi)注射的抗生素不能含有防腐成分，經(jīng)腦室外引流管注射抗生素后，應(yīng)將引流管夾閉 15-60分鐘以使藥物在腦脊液中平衡分布（強，低）。,.,25,六、抗感染治療相關(guān)問題,腦室內(nèi)注射的抗生素代謝受患者腦室大小、藥物分布容積、腦脊液清除能力等因素影響，個體差異很大，至今還沒有完備的給藥方案。英國神經(jīng)外科藥物抗感

19、染工作組根據(jù)專家經(jīng)驗提出依據(jù)腦室影像學(xué)大小決定給藥劑量： 側(cè)腦室受壓成縫隙狀給予5mg萬古霉素、正常體積10mg、擴大腦室15-20mg（此方案也可作為氨基糖甙類抗生素的參考依據(jù)）。 依據(jù)每日腦脊液外引流量決定用藥頻次：100mL/d（每日一次）、50-100mL/d（每兩日一次）、50mL/d（每三日一次）。 腦室內(nèi)抗生素治療劑量和間隔應(yīng)保證腦脊液最低藥物濃度是致病菌最低抑菌濃度（Minimal Inhibitory Concentration，MIC）的10-20 倍（強，低），并依據(jù)腦室容量和每日腦室外引流量進行調(diào)整（強，低）。,.,26,六、抗感染治療相關(guān)問題,（四）、抗菌治療時間 抗

20、菌治療時間還缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)，指南依據(jù)專家經(jīng)驗推薦：凝固酶陰性葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌感染伴腦脊液細胞計數(shù)正常或輕度增多、腦脊液糖正常，和臨床癥狀和全身癥狀輕微者，治療應(yīng)持續(xù)10天（強，低）。凝固酶陰性葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌感染伴有腦脊液細胞計數(shù)增多、糖降低或出現(xiàn)明顯臨床癥狀者，治療應(yīng)持續(xù)1014天（強，低）。金黃色葡萄球菌或革蘭陰性桿菌感染，伴或不伴顯著腦脊液細胞計數(shù)顯著增多、腦脊液糖減低，或出現(xiàn)臨床癥狀或全身癥狀者，治療應(yīng)持續(xù) 1014 天（強，低）；一些專家推薦革蘭陰性桿菌感染治療應(yīng)持續(xù)21天（弱，低）?？咕委熀笾貜?fù)腦脊液培養(yǎng)陽性者，治療應(yīng)持續(xù)到最后一次陽性結(jié)果后1014天（強，低）。,

21、.,27,六、抗感染治療相關(guān)問題,（五）、引流管/分流管拔除時機 腦脊液分流術(shù)后感染治療方法包括：非手術(shù)治療（如抗生素治療）、拔除分流管并采用可替代的非置管方法（如腦室鏡三腦室造瘺治療非交通性腦積水）、拔除并更換新引流管、拔除腦室分流管行體外引流后再重新置管。指南推薦：術(shù)后感染患者應(yīng)拔除已感染的分流管（行腦室外引流替代）、引流管、鞘內(nèi)注射泵、深部腦刺激裝置，并靜脈注射抗生素（強，中）。,.,28,六、抗感染治療相關(guān)問題,（六）、抗感染療效評估 醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎患者應(yīng)依據(jù)臨床參數(shù)監(jiān)測療效（強，低）。腦室外引流術(shù)后感染者，推薦腦脊液細菌培養(yǎng)確保結(jié)果陰性（強，低）；對臨床癥狀改善不明顯者，可

22、追加腦脊液其它分析項目（強，低）。有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液分流術(shù)后過于頻繁的腦脊液分析和細菌培養(yǎng)對臨床診治價值不大，反而會增加感染風(fēng)險。因此，指南建議：除非有臨床提示，腦脊液分流術(shù)后感染且未行外引流者，不推薦每天進行腦脊液分析和細菌培養(yǎng)（強，低）。,.,29,六、抗感染治療相關(guān)問題,（七）、重新置管時機 腦脊液分流術(shù)后感染拔除分流管后，長期腦室外引流會增加腦室二次感染風(fēng)險，而過早置入新的分流管會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。再次置入分流管的時機還有很多爭議，需要考慮致病菌類型、感染嚴(yán)重程度、抗生素治療敏感性等多種因素。指南認為對于腦脊液分流術(shù)后凝固酶陰性葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌感染者，拔除分流管行外引流術(shù)，若腦脊液生化常規(guī)正常且細菌培養(yǎng)48小時陰性，提示感染已得到控制，應(yīng)在拔管后第3天重新置入新的分流管（強，低）；若腦脊液生化常規(guī)異常，但重復(fù)腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，重新置入新的分流管前需抗菌治療 7 天（強，低）；若重復(fù)腦脊液細菌培養(yǎng)陽性，則需要抗菌治療直到腦脊液細菌培養(yǎng)連續(xù)7-10天陰性再重新置管（強，低）。對于金黃色葡萄球菌或革蘭陰性桿菌感染者，則需抗菌治療直到腦脊液培養(yǎng)連續(xù)10天陰性再重新置管（強，低）。不推薦重新置管前為了驗證感染是否已得到控制而試驗性暫?？垢腥局委煟◤姡停?。,.,30,七、感染的預(yù)防