1、MMR/MSI在結(jié)腸癌輔助化療中的意義探討,大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 呂金燕,期結(jié)腸癌預(yù)后,5年生存率：80% St 60% 期結(jié)腸癌對(duì)輔助化療獲益不一致。 一般期患者獲益在3%5%，而期患者則在10% 左右。 “高危期結(jié)腸癌”，顧名思義，這一群體較其他期患者預(yù)后更差。,結(jié)腸癌高危復(fù)發(fā)因素,病理分化差（3-4級(jí)） 淋巴管或血管侵犯 腸梗阻 檢出淋巴結(jié)12枚 腹膜侵犯 腫瘤局部穿孔 距離切緣近/交界性/切緣陽性,II期結(jié)腸癌輔助治療方案的選擇,MOSAIC 試驗(yàn)亞組分析已經(jīng)證實(shí)，高危期患者使用FOLFOX方案化療后較5-FU/LV 有DFS獲益的趨勢(shì)（HR=0.72，95%CI0.501.0

2、2）， 而沒有高危因素的期患者奧沙利鉑化療無額外獲益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。 “高危期結(jié)腸癌”，建議含奧沙利鉑的輔助化療，而無高危因素期患者的輔助化療，無需奧沙利鉑，氟脲嘧啶類單藥即可。,II期結(jié)腸癌輔助治療方案的選擇,普危II期 臨床試驗(yàn) 觀察與隨訪 氟尿嘧啶類單藥 高危II期 FOLFOX或FLOX 卡培他濱 奧沙利鉑(2A類推薦)，如果使用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，首選FOLFOX 臨床試驗(yàn) 觀察與隨訪,含伊立替康方案不被推薦 靶向藥物不被推薦,III期結(jié)腸癌輔助治療方案的選擇,FOLFOX（1類證據(jù)） FLOX（1類證據(jù)） CapeOX（1類證據(jù)）

3、氟尿嘧啶類單藥,II期結(jié)腸癌：50歲患者檢測(cè)MMR,結(jié)直腸癌的遺傳易感性: Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，HNPCC）2-4 家族性息肉病（FAP） DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）發(fā)生突變 MMR蛋白檢測(cè)應(yīng)強(qiáng)烈建議在所有50歲以下的結(jié)腸癌患者中開展，原因在于該群體中患Lynch綜合征的可能性增加,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,發(fā)現(xiàn)dMMR 是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80% 其次是發(fā)現(xiàn)dMMR（錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失）的期結(jié)腸癌不但不能從5-FU 的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用 指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的期結(jié)腸患者均應(yīng)接受M

4、MR檢測(cè)，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可 dMMR =MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性），因?yàn)镸MR 基因突變，DNA 重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI 高度不穩(wěn)定及MMR 蛋白缺失,Sargent et al， J Clin Oncol.2010,- 10 -,MMR/MSI,MMR：錯(cuò)配修復(fù)蛋白通路 檢測(cè)方法 IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定) MSI-L(微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定) MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定) MMR與MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS,- 11

5、-,MMR在早期CRC可以預(yù)測(cè)5-FU療效,Sargent DJ ,et al. 2008 ASCO, oral presentation,DFS : dMMR vs. pMMR,HR: 0.79 (0.49-1.25) p=0.30,HR: 0.51 (0.29-0.89) p=0.009,Treated (N=512),Untreated (N=515),dMMR 70% pMMR 67%,5 yr DFS,dMMR 80% pMMR 56%,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free

6、,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,MMR狀態(tài)是結(jié)腸癌重要的預(yù)后因素,DFS in dMMR patients,HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86,Stage II (N=102),Stage III (N=63),Untreated 87% Treated 72%,Untreated 62% Treated 67%,5 yr DFS,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,

7、1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,II期結(jié)腸癌，dMMR患者5-FU輔助化療帶來不利影響 III期結(jié)腸癌，dMMR患者5-FU輔助化療不獲益,DFS in pMMR patients,HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38,HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001,Stage II (N=428),Stage III (N=434),Untreated 72% Treated 77%,Untreated

8、41% Treated 58%,5 yr DFS,5 yr DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,Years,% Disease Free,II期結(jié)腸癌，pMMR患者5-FU輔助化療不獲益 III期結(jié)腸癌，pMMR患者5-FU輔助化療改善5年DFS,MSI-H 樣病理特征,MSI-H 結(jié)腸癌具有相類似的臨床病理特征 腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（每個(gè)高倍視野超過3 個(gè)淋巴細(xì)胞） 瘤周Crohn 樣淋巴細(xì)胞浸潤（腫瘤邊緣淋巴組織/濾泡形成） 粘