1、2015.2 NCCN 卵巢癌指南解讀（包括輸卵管癌和腹膜癌）,中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院 林仲秋,1,卵巢腫瘤組織學(xué)分類,包括良性、交界性及惡性腫瘤 約2/3發(fā)生在育齡期 接近80%為良性腫瘤 約90%的惡性和交界性腫瘤發(fā)生于40歲以后,2,卵巢腫瘤組織來源,上皮性腫瘤：60% 生殖細胞腫瘤：30% 性索/間質(zhì)腫瘤：8% 轉(zhuǎn)移性腫瘤：2% 惡性腫瘤90%為上皮來源，高級別漿液性腺癌最常見,3,上皮癌新組織學(xué)分類,按照發(fā)病率高低，上皮癌主要分為5個類型，包括了98%的卵巢癌： 高級別漿液性癌：70% 子宮內(nèi)膜樣癌：10% 透明細胞癌：10% 粘液性癌：3-4% 低級別漿液性癌：5%,4,5,手術(shù)治

2、療原則更新 新增 預(yù)防性附件切除手術(shù)規(guī)范 化療原則和方案更新 新增 低劑量周療聯(lián)合化療方案,2015版指南主要更新,6,大多數(shù)患者采用開腹手術(shù)，腹腔鏡也可用于經(jīng)選擇的患者，進行手術(shù)分期和減瘤術(shù)，用于評估是否能夠進行滿意的減瘤術(shù)，評估復(fù)發(fā)病灶能否切除等，但必須由有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)生施行； 兒童/年輕患者的手術(shù)原則與成人有所不同，保留生育功能者需進行全面的分期手術(shù)，但兒童期和青春期的早期生殖細胞腫瘤可不切除淋巴結(jié)； 交界性腫瘤是否切除淋巴結(jié)不影響總生存率，但大網(wǎng)膜仍需切除并進行腹膜多點活檢； 復(fù)發(fā)患者二次減瘤術(shù)需滿足下列條件：化療結(jié)束一年以上、孤立病灶可以完整切除、無腹水。,手術(shù)治療原則更新,7,

3、腹腔化療方案中紫杉醇靜脈點滴的用法可選擇超過3或24小時靜滴；3小時輸注方案更方便、更容易耐受且毒性較少。 增加老年人低劑量周療聯(lián)合靜脈化療方案。 新輔助化療采用靜脈化療方案。 兒童/年輕患者IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性腫瘤或IA期卵黃囊瘤可考慮觀察或化療。 靜脈或腹腔化療并不能使低度惡性潛能腫瘤（交界性上皮性卵巢腫瘤）獲益。但對于復(fù)發(fā)和有殘留病灶病例還是推薦化療。,化療原則和方案更新,8,（一）總原則 下腹正中直切口的開腹手術(shù)可用于全面分期手術(shù)、初始減瘤術(shù)和間歇性減瘤術(shù)或二次減瘤術(shù)。 術(shù)中冰凍病理檢查有助于選擇手術(shù)方案。 在經(jīng)選擇的患者，有經(jīng)驗的手術(shù)醫(yī)生可以選擇腹腔鏡完成手術(shù)分期

4、和減瘤術(shù)。 如果腹腔鏡減瘤術(shù)不理想，必須及時中轉(zhuǎn)開腹。 腹腔鏡有助于評估初治和復(fù)發(fā)病人能否達到最大程度減瘤術(shù)；如果經(jīng)評估不能達到滿意的減瘤術(shù)，可以考慮新輔助化療。 推薦由婦科腫瘤醫(yī)生完成手術(shù)。 手術(shù)醫(yī)生必須在手術(shù)記錄詳細記錄初發(fā)和復(fù)發(fā)病灶累及的范圍，術(shù)后殘留病灶的數(shù)量、大小和位置，完整或不完整切除。,上皮性癌手術(shù)原則,9,進入腹腔后，抽吸腹水或腹腔沖洗液行細胞學(xué)檢查； 對腹膜表面進行全面診視，可能潛在轉(zhuǎn)移的腹膜組織或粘連組織都要切除或病理活檢；如果沒有可疑病灶，則需進行腹膜隨機活檢并至少包括雙側(cè)盆腔、雙側(cè)結(jié)腸旁溝、膈下（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學(xué)取樣和病理學(xué)檢查）； 切除子宮和雙附件，手術(shù)

5、過程必須盡力完整切除腫瘤并避免腫瘤破裂； 需要保留生育功能的患者，在符合適應(yīng)癥的前提下可考慮行單側(cè)附件切除術(shù)； 切除大網(wǎng)膜； 行主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)時，需將位于下腔靜脈和腹主動脈表面及兩側(cè)的淋巴脂肪組織全部切除，上界至少達到腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平； 盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)包括髂內(nèi)外血管表面和內(nèi)側(cè)的淋巴脂肪組織、閉孔神經(jīng)前方的閉孔窩淋巴脂肪組織，最好一起切除髂總血管周圍的淋巴脂肪組織。,（二）局限于卵巢或盆腔的初次手術(shù)步驟,10,腫瘤細胞減滅術(shù)力求使殘余腫瘤病灶直徑1cm，最好切除所有肉眼可見病灶； 取腹水或腹腔沖洗液進行細胞學(xué)檢查，切除腫瘤累及的所有大網(wǎng)膜； 切除能夠切除的腫大或者可疑

6、淋巴結(jié)； 盆腔外腫瘤病灶2cm者（即IIIB期）必須行雙側(cè)盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)； 為達滿意的減瘤術(shù)，可根據(jù)需要切除腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜。 部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者經(jīng)過減瘤術(shù)后殘余小病灶，可以考慮在初次手術(shù)時放置腹腔化療導(dǎo)管以便術(shù)后進行腹腔化療。,（三）累及盆腔和上腹部的初次手術(shù)步驟,11,適應(yīng)癥：希望保留生育功能的極早期或低風(fēng)險惡性腫瘤患者（早期上皮性卵巢癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤或惡性性索間質(zhì)細胞瘤） 單側(cè)附件切除術(shù)，保留子宮和對側(cè)卵巢。 全面的手術(shù)分期。 明確早期兒童/青春期生殖細胞腫瘤可不切除淋巴結(jié)。,保留生育

7、功能手術(shù),12,原發(fā)惡性粘液性卵巢不常見。 全面評估上下消化道。 必須切除闌尾。,粘液性腫瘤,13,一般使用腹腔鏡探查術(shù)。 探查上腹部、腸管表面、大網(wǎng)膜、闌尾和盆腔器官。 對任何有異常的腹膜進行活檢。 抽取盆腔沖洗液進行細胞學(xué)檢查（50ml生理鹽水灌注后立即送檢）。 行雙附件切除術(shù)，切除卵巢懸韌帶2cm，完整切除輸卵管達宮角部，切除卵巢和輸卵管周圍所有的腹膜，特別是在輸卵管和/或卵巢與盆壁之間粘連的腹膜。 使用微創(chuàng)器械處理輸卵管和卵巢，以防止細胞剝落。 使用取物袋將輸卵管和卵巢從盆腔取出。 卵巢和輸卵管必須進行分段取材病理檢查。 如發(fā)現(xiàn)有隱匿惡性疾病或確診STIC，轉(zhuǎn)診至婦科腫瘤?？漆t(yī)師。,針

8、對BRCA/HBOC綜合癥患者降低患卵巢癌風(fēng)險的附件切除術(shù)方案,14,腹腔穿刺術(shù)/留置腹膜透析導(dǎo)管 胸腔穿刺術(shù)/胸膜融合術(shù)/胸腔鏡下留置胸腔導(dǎo)管 放置輸尿管支架/腎造瘺術(shù) 胃造瘺術(shù)/放置腸道支架/手術(shù)緩解腸梗阻,輔助性姑息手術(shù),15,鼓勵患者參與臨床試驗。 在任何初始治療之前，有生育要求需要行保留生育功能者必須轉(zhuǎn)診至合適的生殖專家，討論系統(tǒng)治療目標。 開始化療前確?；颊咭话銧顟B(tài)和器官功能可耐受化療。 應(yīng)密切觀察和隨訪化療患者，及時處理化療過程中出現(xiàn)的各種并發(fā)癥?；熎陂g必須監(jiān)測患者的血常規(guī)及生化指標。需要根據(jù)化療過程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)和治療目標對化療方案及劑量進行調(diào)整。 化療結(jié)束后，需要對治療效

9、果、后續(xù)治療及遠期并發(fā)癥的可能性進行評估。 不主張采用體外藥敏試驗方法來選擇化療藥物。,（一）化療總原則,16,告知患者有多種化療方式可供選擇，包括靜脈化療、靜脈聯(lián)合腹腔化療以及其他化療方式（包括不同劑量和給藥方案）。 選擇腹腔化療者，必須告知患者腹腔化療的毒性反應(yīng)如骨髓抑制、腎臟毒性、腹痛、神經(jīng)毒性、消化道毒性、代謝系統(tǒng)毒性和肝臟毒性的發(fā)生率和（或）嚴重程度會更明顯。 選擇順鉑的患者腎功能必須正常，對化療的毒性有良好的耐受性，同時不能有在化療過程中會明顯惡化的內(nèi)科疾病（如既往存在神經(jīng)病變）。 每次使用順鉑前后都必須進行水化 每一療程化療結(jié)束后，必須對患者進行仔細檢查以明確是否存在骨髓抑制、脫

10、水、電解質(zhì)紊亂、重要器官毒性反應(yīng)（如肝臟和腎臟）和其他毒性反應(yīng)。 化療結(jié)束后常需在門診接受靜脈補液以防止或治療脫水。,（二）一線化療原則,17,告知患者：臨床試驗可行性?；熐傲私庾陨硪话銧顩r、重要器官功能狀態(tài)和既往化療已導(dǎo)致毒性反應(yīng)。與患者討論姑息治療。 既往使用過鉑類藥物，無論再次使用何種鉑類藥物，其骨髓毒性的發(fā)生率和嚴重程度都會增加。 已多次使用卡鉑和（或）順鉑，再次使用時發(fā)生致命性過敏反應(yīng)的風(fēng)險會增加。告知患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險、癥狀和體征；發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)由有處理過敏反應(yīng)經(jīng)驗的醫(yī)生治療，也應(yīng)在有條件提供必要醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)院進行。 熟練掌握化療藥物代謝方式（是否通過肝臟或腎臟進行代謝）并能

11、確定患者適合使用某種藥物（如肝腎功能不正常的患者可使用哪些藥物）。 熟悉藥物不良反應(yīng)的處理及適當(dāng)減量。 需要就所選擇的化療放療方案與患者及其家庭醫(yī)生進行討論，討論內(nèi)容包括使用藥物和化療相關(guān)毒性反應(yīng)。對患者進行宣教時，需要使患者了解如何預(yù)防和治療過敏反應(yīng)及并發(fā)癥、如何減輕化療不良反應(yīng)的嚴重程度。,（三）二線化療原則,18,可能不能耐受聯(lián)合化療方案。 鉑類單藥方案比較適合。 已經(jīng)有計算公式預(yù)測其化療毒性。 可考慮低劑量周療聯(lián)合化療。,（四）65歲和有合并癥者的化療,19,全面分期手術(shù)后的IA或IB期/G1，術(shù)后可僅觀察。 IA或IB期/G2術(shù)后可選擇觀察或化療。 IA或IB期/G3和IC期術(shù)后須化

12、療。 I期推薦靜脈化療36療程。 II-IV期推薦68療程，接受滿意細胞減滅手術(shù)、殘留腫瘤最大徑1 cm的III期，推薦給予腹腔化療。II期也可以腹腔化療。,化療指征,20,NCCN推薦的一線化療方案 除了貝伐單抗，其他方案都是一類證據(jù),21,第1天：紫杉醇 135mg/m2 持續(xù)靜脈滴注3小時或24小時 第2天：順鉑 75-100mg/m2 腹腔化療(紫杉醇后) 第8天：紫杉醇 60mg/m2 腹腔化療 每三周一療程，共6療程,1. 腹腔（IP）/靜脈化療（IV）方案,22,腹腔化療源于GOG 172,對滿意腫瘤減滅術(shù)的III期患者，IP方案對比IV方案能顯著改善生存率 IP方案比IV方案毒

13、性更嚴重，但修改后方案后毒性明顯減輕 推薦順鉑選用75mg/m2,23,一線靜脈化療方案 （1）紫杉醇+卡鉑 3周療 （2）紫杉醇周療+卡鉑3周療 （3）低劑量紫杉醇+卡鉑 周療 （4）多西紫杉醇+卡鉑 3周療 （5）紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗,24,紫杉醇 175mg/m2 靜脈滴注3小時 卡鉑 AUC 5-7 靜脈滴注1小時 每三周一療程，共6療程,2. 靜脈化療方案（1）經(jīng)典3周療方案,25,經(jīng)典TC 3周療方案注意事項,紫杉醇劑量為175mg/m2而不是135 卡鉑劑量2014 NCCN 推薦AUC 5-7.5，2015 NCCN 推薦AUC 5-6 用藥順序一定是先用紫杉醇后用卡鉑，一般

14、一天打完，如不能耐受可第一天紫杉醇，第二天卡鉑 需嚴格規(guī)范預(yù)處理，預(yù)防紫杉醇過敏,26,紫杉醇 80mg/m2 靜脈滴注1小時 第1，8，15天各一次 卡鉑 AUC 6 靜脈滴注1小時 每三周一療程，共6療程,2. 靜脈化療方案（2）劑量密集型紫杉醇周療方案,27,總結(jié),周療比三周療延長了晚期上皮性卵巢癌的長期PFS和OS 周療和三周療對透明細胞癌和粘液性癌療效均不佳,28,對 JGOG 3016 的討論,周療比三周療延長了晚期上皮性卵巢癌的長期PFS和OS 周療和三周療均對透明細胞癌和粘液性癌療效不佳 周療療效增加與紫杉醇每月總劑量增加有關(guān) 周療 80X3=240mg/m2 3周療 180m

15、g/m2 周療增加治療次數(shù)，應(yīng)用不便，但對于開展門診化療的醫(yī)院來說是個不錯的選擇,29,紫杉醇 60mg/m2 靜脈滴注 1 小時 卡鉑 AUC 2 IV 30min 每周1次共18周（1類） 此方案主要適用于年老及一般狀態(tài)不良者。,2. 靜脈化療方案（3）低劑量周療聯(lián)合方案,30,Lancet Oncol 2014; 15: 396405,Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, mu

16、lticentre, open-label, phase 3 trial,31,MITO-7隨機、多中心、非盲三期研究,P=0.66 Lancet Oncol, 2014;15:396-405,32,33,不良反應(yīng),34,多西他賽 60-75mg/m2 靜脈滴注1小時 卡鉑 AUC 5-6 靜脈滴注1小時 每三周一療程，共6療程,2. 靜脈化療方案（4）多西他賽聯(lián)合方案,35,SCOTROC 研究結(jié)論,多西他賽方案和TC兩方案療效相當(dāng) 含多西紫杉醇方案血液學(xué)毒性較重，含紫杉醇方案神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)較重 一般病例首選含紫杉醇方案，有神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病病史病例可選擇含多西紫杉醇方案,36,在靜脈化

17、療基礎(chǔ)上增加貝伐單抗 7.5-15mg/kg 靜脈滴注30-90分鐘,2. 靜脈化療方案（5）靶向治療方案,37,TC+貝伐單抗,源于GOG 0218和ICON 7 在TC方案基礎(chǔ)上同時加貝伐單抗7.5-15mg/m2，之后鞏固12-22療程。 短期延長PFS GOG 0218: 14.1 vs 10.3個月 ICON 7 延長2.4個月 推薦貝伐單抗等級為3類。,38,透明細胞癌的化療方案紫杉醇+卡鉑 vs 伊立替康+順鉑,JGOG/GCIG 619例I-IV期，中位隨訪44.3個月 2年 PSF(P=0.303), OS(P=0.486) 結(jié)論：兩方案療效相當(dāng)、耐受性良好，毒副反應(yīng)不同（伊

18、立替康消化道和粒細胞減少較明顯） 推薦：首選TC，備選CPT-P,2014 ASCO(5507),39,順鉑 vs.卡鉑,40,上皮癌 新輔助化療,有爭議 現(xiàn)點贊居多 EORTC55971/CHORUS： 不降低生存率 降低手術(shù)難度 減少手術(shù)并發(fā)癥,41,Lancet 2015; 386: 24957 Published Online May 20, 2015 /10.1016/ S0140-6736(14)62223-6,Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial,42,43,結(jié)果,結(jié)論：新輔助化療不降低療效，但降低手術(shù)并發(fā)癥,44,新輔助化療注意事項,一般適用于3/4期，特別是伴有大量腹水、胸水者，不用于早期 應(yīng)由婦瘤科醫(yī)生評估：影像學(xué)、腹腔鏡 化療前需有惡性腫瘤證據(jù) 最好組織學(xué)、至少細胞學(xué) NCCN推薦的一線靜脈化療均可用于新輔助化療 一般化療3療程后手術(shù)，術(shù)后再化療3-5程,45,不完整分期手術(shù)指子宮、附件、大網(wǎng)膜