1、1,第六章 典型孟德爾遺傳,南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室 商璇 副教授，教學秘書，Ph.D,孟德爾遺傳病越來越受到臨床醫(yī)師的重視，但分子機理研究清楚的不到20%,了解常見孟德爾病，有助提高診療水平,常見孟德爾遺傳?。▎位蜻z傳?。?地中海貧血,先天性耳聾,G6PD缺乏癥,脊肌萎縮癥,多指/多趾,假肥大性肌營養(yǎng)不良,肝豆狀核變性,血友病,白化病,4,孟德爾遺傳?。▎位蜻z傳病）,疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，傳遞方式遵循孟德爾分離律。,父親,母親,等位基因,A,a,A基因和a基因互為等位基因，控制同一性狀，位于一對染色體的同一位置。,5,本章主要內容:,概

2、述（重要概念） 常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X 連鎖顯性遺傳 X 連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳 遺傳異質性,6,重點提示,概念：系譜、位點、等位基因、純合子、雜合子、半合子、基因型、表型、共顯性、基因多效性、外顯率、表現(xiàn)度、遺傳異質性 AD、AR、XD、XR、Y連鎖系譜特點、代表疾病 系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型 遺傳異質性的類型及其對應范例 孟德爾遺傳病發(fā)病風險的估計,第一節(jié) 概述,1.1 相關概念 1.2 系譜和系譜分析,7,8,1.1 基本術語,位點（ Locus ）: 指一條染色體上的特定位置，每個遺傳基因座上存在

3、有特定的基因。 等位基因（ Allele ）: 在同源染色體的同一基因座上的基因。 復等位基因（ Multiple Alleles ）: 在群體中當一個基因座上的等位基因數(shù)目有三個或三個以上時就稱為復等位基因。,IA IB i,9,基因型（Genotype）： 是個體的遺傳結構或組成。由特定基因座上的等位基因構成。成對存在，分別來自父母。 AA Aa aa 表型（Phenotype）： 是基因型和環(huán)境因素相互作用所產(chǎn)生的結果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。,1.1 基本術語,10,純合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個體稱為純合子（Homoz

4、ygotes）。 雜合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個體稱為雜合子（Heterozygote）。,1.1 基本術語,11,顯性（dominant）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的基因為顯性基因，所決定的性狀為顯性性狀。 隱性（recessive）： 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因為隱性基因，這一基因決定的性狀是隱性的，基因為純合子時 才表現(xiàn)出性狀。,顯性,隱性,1.1 基本術語,12,系譜（pedigree）： 從先證者入手，追溯調查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并

5、按一定格式將這些資料繪制而成的圖解 系譜分析(pedigree analysis)： 對具有某個性狀的家系成員的性狀分布進行觀 察分析。 通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的 性質和該性狀向某些家系成員傳遞的概率,1.2 系譜和系譜分析,系譜分析過程,回顧性分析： 是否有遺傳因素的作用 可能的遺傳方式,先證者,家系 成員,繪制 圖譜,判斷,系譜分析的原則,15,正常男性,正常女性,性別不確定,男性或女性患者,先證者,AR致病基因攜帶者,XR致病基因攜帶者,已死亡個體,確定死于本病個體,配偶關系,近親婚配,異卵雙生,同卵雙生,婚后未生育,1,2,1,2,、世代數(shù) 1、2 每世代中,各

6、成員的編號,所生子女,3,系譜中常用的符號,第二節(jié) 常染色體顯性遺傳,16,常染色體(122號)上顯性致病基因控制的疾病 患者的基因型有兩種，AA和Aa，但臨床上所見 到的患者大多數(shù)為Aa,2.1 完全顯性（ Complete Dominance ）,雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同 顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋 占AD的大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結腸息肉、齒質形成不全癥、Huntington 舞蹈病,17,短指癥,A1型短指基因：IHH,短指基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應為BB或Bb。 完全顯性，基因型為BB與Bb的患者在表型上不能區(qū)分

7、。 實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。,并指（趾）,并指致病基因：HOXDl3,一個四型并指/趾癥的基因定位及克隆,1979年6月15日先證者就診，2009年克隆到致病基因,常染色體完全顯性遺傳的特點,致病基因的遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等。 患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。 連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。 雙親無病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變),常見婚配類型和子代發(fā)病風險,常見的親代婚配類型 子代類型 患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa)

8、 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa),2.2 不完全顯性（ Incomplete Dominance ）,雜合子(Aa)的表型介于顯性純合(AA)和隱性純合(aa)之間,純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000 雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右 味盲(tt)：1/24000,人類對苯硫脲的嘗味能力,7號染色體：TAS2R38,N-C=S苦味官能團,骨骼疾病，呈不完全顯性遺傳。純合體（AA）患者病情嚴重，骨骼嚴重畸形，呼吸窘迫及腦積水，多在胎兒期或新生兒期死亡，而雜合體（Aa）患者在出生時即有體態(tài)異常。,軟骨發(fā)育不全,2.3 不規(guī)則顯性（ Irre

9、gular dominant inheritance ）,雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀，或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則 帶有顯性基因的某些個體，本身雖然不表現(xiàn)出顯性性狀，但他們卻可以生出具有該性狀的后代 代表疾病：多指癥、成骨發(fā)育不全、神經(jīng)纖維瘤I型、遺傳性紅斑性肢痛病、Marfan綜合征等,29,外顯率和表現(xiàn)度,外顯率與表現(xiàn)度是兩個不同的概念: 前者是說明基因表達與否，是群體概念。 后者是說明基因的作用都表達，但表達的程度不同，是個體概念。,30,外顯率（penetrance）,是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應病理表現(xiàn)

10、型的人數(shù)百分率。 外顯率等于100時為完全外顯（complete penetrance）；低于100時則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。 例如，在10名雜合體Aa中，只有8名形成了與基因A相應的性狀，就認為A的外顯率為80。,31,遺傳性紅斑性肢痛?。‥M）,未外顯,表現(xiàn)度（expressivity）,具一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度,Marfan綜合征:結締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因是本病的致病基因(FBNl),33,指（趾）細長 （蜘蛛腳樣）,34,35,不規(guī)則顯性的原因,環(huán)

11、境因素 遺傳背景 主基因-對表型有顯著效應的基因，即控制單 基因性狀形成的基因 修飾基因-某些基因對某一遺傳性狀并無直接 影響，但它可以加強或減弱與該性狀有 關的主基因的作用。,37,2.4 共顯性（ Codominance ）,雜合子中，一對等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來 人類ABO血型、MN血型、人類白細胞抗原（HLA）等,38,39,IA RBC表面A抗原 IB RBC表面B抗原 IAIB相對i均為顯性 共顯性 IA IAIAi A抗原 A型 IB IBIBi B抗原 B型 ii H物質無A/B抗原 O型 IAIB A抗原+B抗原 AB型,人類ABO血型,2.5

12、延遲顯性（ Delayed dominant inheritance ）,雜合子表型早期正常，待發(fā)育到一定年齡階段以后，顯性致病基因（A）才表現(xiàn)其臨床癥狀而患病,40,Huntington舞蹈病： 進行性精神喪失（癡呆），發(fā)病平均年齡為35 歲,2.6 從性顯性（ Sex-influenced dominant inheritance ）,雜合子的表達受性別的影響，在兩種性別中表型出現(xiàn)與否以及發(fā)病率不同。 舉例 1：禿頂（baldness）：男女； 雜合子：男性禿頂，女性不禿頂(與雄激素有關) 舉例 2：原發(fā)性血色素病：鐵代謝障礙三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿?。?；男女，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、

13、妊娠等失血減輕鐵質沉積,41,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳,42,常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式 雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者（Carrier） 常見疾?。合忍煨远@、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆狀核變性、尿黑酸尿癥、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化,43,苯丙酮尿癥（ Phenylketonuria， PKU）, 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全長85kb，含13個外顯子 基因缺陷以點突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn):苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛發(fā)和皮膚顏色淺.尿有特殊氣味.,44,苯丙氨酸 酪氨

14、酸 多巴 兒茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲狀腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，使氨基丁酸生成減少 抑制5-羥色氨脫羧酶活性，使5-羥色氨生成減少,影響大腦發(fā)育,45,PKU,香港大學校長徐立之教授定位克隆CF基因,主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。,病因：CF基因突變純合子，白種人中常見。患病率：1/3300 白人，1/15300黑人，1/32000亞洲人,囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）,地貧純合子：致死性出生缺陷,中

15、間型地貧,重型地貧,重型地貧,血紅蛋白的結構,常染色體隱性遺傳的特點,1. 致病基因位于常染色體上，男女發(fā)病機會相等。 2.系譜中常見散發(fā)或隔代遺傳。 3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者?；颊咄?中約1/4患病，其余正常者中約 2/3為攜帶者。 4.近親婚配時，子女發(fā)病率較隨機婚配明顯增高,常見婚配類型和子代發(fā)病風險,常見的親代婚配類型 子代類型 攜帶者(Aa）攜帶者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4攜帶者(Aa） 1/4患者(aa) 攜帶者(Aa）患者(aa) 1/2攜帶者(Aa） 1/2患者(aa) 患者(aa) 患者(aa) 均為患者(aa),AR分析時應注意的問題,患者同胞發(fā)病比例

16、偏高 不完全確認 ， Weinberg校正公式 近親婚配時發(fā)病風險增高 親緣系數(shù),50,51,患者同胞發(fā)病風險1/4 ？,調查AR病時，常以已出生患兒為依據(jù)確定雙親為攜帶者。 均為攜帶者的一對夫婦若一生中只生過正常子女，那么他們不會去就診，造成漏檢，即“不完全確認” AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（1/4）,52,如果一對夫婦都是攜帶者，他們生有兩個孩子，這兩個孩子都患病的可能為1/41/4=1/16，將被檢出；兩個孩子中有一個患病的可能為（1/43/4）+（3/41/4）=6/16，也會被檢出；而兩個孩子都正常的可能為3/43/4

17、=9/16，將被漏檢，這樣在生兩個孩子的家庭中，子女中患病比例為7/16，高于預期的1/4,Weinberg校正公式 C=,這里C為校正比例；a為先證人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。其基本原理是將先證者從統(tǒng)計中去除，僅計算先證者同胞的患病頻率。,53,54,近親婚配時發(fā)病風險增高,近親婚配：在34代之內有共同祖先的個體之間的婚配 親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率,與先證者的親緣關系 親緣系數(shù) 一卵雙生 1 一級親（父母、同胞、子女） 1/2 二級親（祖父母/外祖父母、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孫子女/外孫子女） 三級親（曾祖父母/外曾祖父母、

18、1/8 曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）,親級與親緣系數(shù),親緣系數(shù)(k) = (1/2)親級數(shù),56,某AR， 若群體攜帶者頻率1/50，則后代發(fā)病概率： 隨機婚配 1/50 1/50 1/4 =1/10,000 表兄妹近親婚配 1/50 1/8 1/4 =1/1,600 近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配的6.25倍。 若攜帶者頻率1/500， 隨機婚配 1/500 1/500 1/4 =1/1,000,000 表兄妹近親婚配 1/500 1/8 1/4 =1/16,000 近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配的62.5倍。,近親婚配時發(fā)病風險增高,第四節(jié) X連鎖顯性遺傳,57,致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病 女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a償，病情輕 交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性X染色體來源于母親，只能傳給自己的女兒 常見