1、冠心病防治中降低LDL-C為首要目標,冠心病發(fā)病因素,多因素所致的慢性進展性疾病 多因素即為危險因素（risk factors) 冠心病危險因素包括兩大類： 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性別、年齡 可控制性：吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖,危險因素分類,依強度分類：主要（大）、次要（?。?依性質(zhì)分類： 因果性（致病性） 易感性 條件性 促發(fā)性 伴隨性,因果性危險因素的確立,相關性強：相對危險度（RR）2；或比值比（OR）3 有劑量-效應關系 時相順序確切 生物學依據(jù)充分 不同的研究中，結(jié)論一致 真正源于人體試驗,冠心病的危險因素諸多,但目前只證實膽固醇升高符合 上述6點。 膽固醇升

2、高是冠心病最重要的 危險因素!,膽固醇與動脈粥樣硬化學說,1841年, Vogel證實動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。 1907年前蘇聯(lián)的病理學家首次提出: 膽固醇與AS直接相關。 1913年Antischkow和Chalatow首次證實: 給兔喂膽固醇, 可在短時間內(nèi)產(chǎn)生AS。,膽固醇,膽固醇血漿中總膽固醇（TC）： 各類血漿脂蛋白中所含的膽固醇之總和。 TC=LDL-C + HDL-C + VLDL-C,血漿脂蛋白分類,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直徑 (nm),VLDL,5,10,VLDL殘粒 IDL,VL

3、DL,乳糜 殘粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC與LDL-C間的關系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL-C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L; 計算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。 LDL-C約占TC的60%。 TC與LDL-C平行一致，但LDL-C更為明確。,LDL與動脈粥樣硬化,LDL顆粒小，可透過內(nèi)膜，進入動脈內(nèi)皮下層。 巨噬細胞攝入LDL，變成泡沫細胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構(gòu)成粥樣斑塊核心（脂質(zhì)池）。,膽固醇與冠心病,一致性的、因-果相關性強、有量-效關系、時相性明

4、確的臨床流行病學資料。,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究,10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000),血清膽固醇 (mg/dl),總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%,每1000人中冠心病發(fā)病數(shù),血清膽固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危險因素干預試驗(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,25

5、0,300,0,50 40 30 20 10,總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%,7個國家男性TC水平和總死亡率的關系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北歐,南歐，地中海地區(qū),美國,塞爾維亞,南歐，內(nèi)陸地區(qū),日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countr

6、ies Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,膽固醇水平升高伴隨死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with

7、 vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相對危險性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基線 TC mmol/L (mg/dL)

8、,膽固醇與冠心病,源于真正的人體試驗：大規(guī)模臨床試驗,早期一級預防試驗(19601990),-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治療組和對照組的變化凈差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入選病例數(shù).,WHO: 安妥明N=15,745, P0.05,Oslo: 飲食/戒煙 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降膽寧N=2,278, P0

9、.02,LRC-CPPT: 消膽胺N=3,806, P0.05,HHS: 吉非羅齊 N=4,081, P0.02,早期二級預防試驗（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入選人數(shù); ns=無顯著性差異.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 煙酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=ns,POSCH: 回腸部分切除術N=838, P0.001,%+,* 治療組和對照組的變化凈差 (P

10、 值指事件).,北歐辛伐他汀生存研究(4S),Lancet, 1994;344:1383,對象：4444例35-70歲心絞痛與心肌梗死 者，TC5.5-8.0mmol/ 治療：辛伐他汀20mg/d（63%）或 40mg/d(37%),要求使降至5.2- 3.0mmol/L 隨訪：5.4年,4S血脂變化結(jié)果,治療組 TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8%,Lancet, 1994;344:1383,4S終點結(jié)果,Lancet, 1994;344:1383,冠心病事件復發(fā)研究 (CARE) 對象：4159例 6.2mmol/l 有心肌梗死史者 （男3583，女576，平均

11、年齡599歲） 治療：普伐他汀40mg/天 隨訪：年,CARE血脂變化結(jié)果 治療組 TC 20% LDL-C 28% TG 14% HDL-C 5%,CARE終點結(jié)果 致死性CHD事件與再發(fā)心肌梗死減 少24% 腦血管意外事件減少31% 非心血管事件總體死亡率和發(fā)生率 兩組間 無顯著性差異,普伐他汀對冠心病的長期干預(LIPID),對象：9014名有心肌梗死（64%）或不穩(wěn) 定心絞痛史（36%）者，31-75歲，平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L HDL-C 0.9mmol/L。 治療：普伐他汀40mg/d 隨訪：6.1年,LIPID血脂變化結(jié)果 治療組 18% LD

12、L-C 25% TG 12% HDL-C 6%,LIPID終點結(jié)果 治療組冠心病死亡相對危險下降24%，總死亡率的相對危險下降23%，并可顯著降低腦卒中的發(fā)生率。,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P0.0005. P=0.042. P=0.051.,研究對象: 6,595 男性 年齡范圍: 45-64 歲 平均基線 TC: 272 mg/dL 平均基線 LDL-C: 192 mg/dL 觀察時間: 5年 干

13、預:普伐他?。?40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性心肌梗死/冠心病死亡,冠心病死亡,所有原因死亡率,WOSCOPS: 西蘇格蘭冠心病一級預防試驗,%+,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,他汀類重要臨床試驗,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID

14、 n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 膽固醇高,冠心病+ 膽固醇 不高,無冠心病 膽固醇高,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,無冠心病 膽固醇不高,在冠心病防治史上具有里程碑意義 的項大規(guī)模臨床試驗(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征： 應用他汀類降脂藥物。 追蹤觀察時間長。 治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。 冠心病死亡率和致殘率顯著下降。 未見自殺、暴力、惡性腫瘤等 非冠心病死亡率上升

15、。,PI=安慰劑; Rx=治療組 Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.,隨訪平均 LDL-C濃度 (mg/dL),他汀類臨床試驗中冠心病事件與LDL-C相

16、關性,0,5,10,15,20,25,30,90,110,130,150,170,190,210,冠心病事件率,（）,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,二級預防,一級預防,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-PI,%,*,*,*可信限未報告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C對冠心病事件和總死亡率的影

17、響,非致死性/ 致死性冠心病,心血管疾病死亡率,心臟保護研究（HPS）入選條件,由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性: 心肌梗死或其他冠心病 非冠狀動脈的阻塞性疾病，或 糖尿病或治療中的高血壓 年齡介于40-80歲 總膽固醇 3.5 mmol/l (135mg/dl) 病人自己的醫(yī)生不認為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者,辛伐他?。弘S訪期間的血管事件,隨訪時間（年）,無事件百分比,0,1,2,3,4,5,6,75%,80%,85%,90%,95%,100%,辛伐他汀,安慰劑,危險性下降24% (p0.0001),辛伐他汀治療對中風的作用,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，

18、血管再通手術，及中風 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,中風類別 所有中風 缺血性 出血性 未知 任何主要血管事件*,降低25% p0.0001 降低24% p0.0001,危險性比值和95%可信區(qū)間,辛伐他汀安慰劑更好更好,解 讀,這是第一個前瞻性將中風作為終點觀察的降脂臨床試驗。 對高危人群積極降脂治療可顯著降低中風的危險性。 辛伐他汀對缺血性中風的預防作用明顯。 對出血性中風辛伐他汀無作用，但肯定不會增加出血性中風的危險。,HPS:不同LDL基線水平患者的5年主要血管

19、事件,LDL-C2.6mmol/L者辛伐他汀40mg亦有益處,解 讀,基線血膽固醇不高的高危者，辛伐他汀治療同樣獲益：機制尚不清，但證據(jù)較為充分。 臨床上使用他汀藥物，應特別注重個體的冠心病危險性高低。,The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial 盎格魯-斯堪的那維亞 心臟終點試驗（ASCOT）,1,150 事件; 5 年,高血壓: 收縮壓160 或 舒張壓100 4079 歲 3+心血管疾病危險因子 左心室肥厚, 心電圖異常, 2型糖尿病,外周血管疾病, 一過性腦缺血, 男性, 55歲,微蛋白尿,吸煙, TC/HDL6, 早發(fā)冠心病家族史,TC

20、 (mmol/L),6.5,6.5*,安慰劑,阿托伐他 10mg,N=2,500,N=2,500,N=2,500,N=2,500,N=4,500,N=4,500,研究設計,前瞻性、隨機、開放、雙盲終點(PROBE): 22 析因設計,19,342病人,氨氯地平,-受體阻滯劑,入選病人,治療目標,血壓 無糖尿病者：140/90mmHg 糖尿病者：130/80mmHg 降脂治療 沒有特定的目標,血壓變化,SBP (mm Hg),DBP (mm Hg),基線血壓 164/95 治療后血壓 138/80,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for

21、 the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,Close-out,Close-out,200,150,150,75,125,100,100,(mg/dL),(mg/dL),總膽固醇 (mmol/L),LDL -C (mmol/L),Years,總膽固醇和LDL-C的降低,1.3 mmol/L,1.0 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:

22、1149-58,Close-out,總結(jié)和結(jié)論,在CHD危險不太高的高血壓患者，阿托伐他汀顯著降低主要終點（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要終點中的腦卒中、所有心血管事件和血管重建術，以及所有冠脈事件 這些主要心血管事件的顯著降低在較短的隨訪時間（比計劃短近2年）就得到了，并早于其它的他汀試驗 心血管事件的降低在預先設定的不同亞組患者沒有顯著差異,CHD事件的降低與基線膽固醇水平無關，并且在不同膽固醇水平結(jié)果一致 如果按計劃進行5年，估計CHD事件發(fā)生率會降低近50% 在得到顯著心血管益處的同時，沒有增加非心血管疾病的危險性，包括致死性癌癥 這些結(jié)果將影響今后的降脂指南，尤其是高血壓患者

23、的降脂治療,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,總結(jié)和結(jié)論（續(xù)）,降低LDL-C可改善冠心病患者的癥狀,改善心肌缺血 緩解心絞痛 改善心功能 治療AMI,無他汀治療 (n=14,071),Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.,死亡概率 (%)*,*Adjusted for 43 covariates,注冊后天數(shù),400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,瑞典注冊研究：早期應用他汀類藥治療改善AMI后生存率,RR 0.75 (95% CI, 0.63-0.89) P=.001,他汀治療 (n=5,528),急性期的他汀類治療 穩(wěn)定斑塊, 改善心肌缺血,1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium 4 FL