1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics,1. 藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、不良反應(yīng)等。 2. 藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)。 3. 藥物與受體：受體的概念和特性、激動(dòng)藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)( Pharmacodynamics )研究藥物對(duì)機(jī)體的作用。在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物的作用和作用機(jī)制, 對(duì)指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。,第一節(jié) 藥理作用的基本規(guī)律,一、藥理作用

2、(action)是指藥物導(dǎo)致效應(yīng)的初始反應(yīng)，是前因。藥物的效應(yīng)(effect) 是指藥物引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化，是結(jié)果。,靶點(diǎn) 結(jié)合,藥物,機(jī)體生理、 生化功能或 形態(tài)的變化,作用機(jī)制(action mechanism),效應(yīng)(effect),藥理效應(yīng)的基本類型,藥物通過(guò)適度調(diào)節(jié)機(jī)體病理生理功能狀態(tài)為正常生理功能狀態(tài)而發(fā)揮治療作用 對(duì)機(jī)體功能低下者用興奮藥；對(duì)功能亢進(jìn)者用抑制藥，使機(jī)體功能在藥物效應(yīng)的影響下達(dá)到新的動(dòng)態(tài)平衡。,二、藥理作用的方式,藥理效應(yīng)選擇性(selectivity)是指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度。 藥理效應(yīng)的選擇性受較多因素的影響，如在藥物的劑量

3、改變時(shí)可明顯影響其效應(yīng)范圍。 通常情況下, 藥物選擇性是產(chǎn)生藥物副作用(side effect)的基礎(chǔ)。,直接效應(yīng)與間接效應(yīng),直接效應(yīng)是指藥物對(duì)它所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生的作用； 間接效應(yīng)是指通過(guò)機(jī)體反射機(jī)制或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的效應(yīng)。,局部作用和吸收作用 血液循環(huán),治療作用與不良反應(yīng),治療作用(therapeutic effect)是指符合用藥目的、有利于防治疾病的藥物作用。 不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指那些不符合用藥目的，并引起病人其他病痛或危害的反應(yīng)。 治療作用與不良反應(yīng)是由藥物生物活性、作用機(jī)制決定而且必定存在的兩重性作用。,治療作用分為：對(duì)因治療和

4、對(duì)癥治療,對(duì)因治療(etiological treatment)是指消除原發(fā)致病因子的治療。 對(duì)癥治療(symptomatic treatment)是指改善疾病癥狀的治療。 臨床用藥時(shí)應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原則 替代療法(substitution therapy),不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有：,(一)副作用(side effect) 治療劑量、治療目的 (二)毒性反應(yīng)(toxic reaction) 劑量過(guò)大 (三)變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 免疫反應(yīng) 、與效應(yīng)與劑量無(wú)關(guān),不良反應(yīng)主要表現(xiàn),(四)繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction) 治療作用引起的

5、不良后果 (五)后遺效應(yīng)(after effect) 殘存的藥理效應(yīng) (六)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) (七)耐受性(tolerance) (八)依賴性(dependence) 精神依賴、軀體依賴,藥物作用機(jī)制,藥物作用機(jī)制(mechanism of action) 研究藥物作用起始到效應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)程 藥物與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合的部位稱為藥物作用的靶點(diǎn)（target）。 可作用在器官、組織、細(xì)胞和分子水平，包括受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等。,藥物作用機(jī)制,(一)理化反應(yīng) (二)參與或干擾細(xì)胞代謝 (三)影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) (四)對(duì)酶的影響 (五)作用于細(xì)胞膜的離子通道 (六

6、)影響核酸代謝 (七)非特異性作用 (八)基因治療與基因工程藥物 (九)作用于受體 （藥物作用的主要靶點(diǎn)）,藥物與受體一、受體研究的實(shí)驗(yàn)、假說(shuō)與發(fā)展,1908年，Ehrlich進(jìn)一步提出受體(receptor)概念，提出藥物： 必須與受體進(jìn)行可逆性和非可逆性結(jié)合才可產(chǎn)生作用； 受體應(yīng)具有兩個(gè)基本特點(diǎn)：特異性識(shí)別與之相結(jié)合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)。,二、受體的性質(zhì)和特性,受體是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。 受體和配體有高度親和力(affinity)和高靈敏性(high sensitivity)，可識(shí)別和高度特異性(specificity)與特定的

7、配體或藥物等第一信使結(jié)合成復(fù)合物，觸發(fā)特定的第二信使等信息放大系統(tǒng)，產(chǎn)生特定的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。,受體與配體、藥物的結(jié)合具有,飽和性(saturability) 競(jìng)爭(zhēng)性(competitive)， 可逆性(reversibility) ， 可被其他配體或藥物競(jìng)爭(zhēng)性置換；,三、藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō),(一)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupation theory) 受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。 藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的能力稱為內(nèi)在活性(intrinsic activity)。 藥物與受體結(jié)合需要有親和力，而激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)

8、則需要有內(nèi)在活性。,五、作用于受體的藥物分類,(一)激動(dòng)藥(agonist) (二)拮抗藥(antagonist),激動(dòng)藥(agonist),激動(dòng)藥(agonist) 親和力、內(nèi)在活性 完全激動(dòng)藥、部分激動(dòng)藥 拮抗藥( antagonists) 親和力、無(wú)內(nèi)在活性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,受體、遞質(zhì)和信使學(xué)說(shuō)的發(fā)展,占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupation theory) 速率學(xué)說(shuō)(rate theory) 二態(tài)模型和三態(tài)模型學(xué)說(shuō)(two or three model theory) 1948年Ahlquist提出的腎上腺素受體可分為和兩種類型的假設(shè)。 1955年選擇性的受體拮抗藥的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了

9、此假設(shè)。 1972年Sutherland發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，通過(guò)闡明受體與cAMP間的關(guān)系即藥物-受體復(fù)合物由第二信使介導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)，從而創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(shuō)。 受體理論逐漸完善。,量效關(guān)系,量效關(guān)系(dose effect relationship) 是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度呈一定關(guān)系，它是藥理學(xué)的一個(gè)核心概念。以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，所得的量效曲線(dose effect curve)如下 。,直方雙曲線圖,對(duì)稱的S型曲線圖,量反應(yīng)量效曲線的分析,閾濃度(閾劑量,最小有效濃度)是指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。,個(gè)體差異(indivi

10、dual variability),生物的個(gè)體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如此，如給予同等藥量，不同個(gè)體間的效應(yīng)強(qiáng)弱存在明顯差異；達(dá)到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個(gè)體間也存在明顯差別。,平均值 (average value),標(biāo)準(zhǔn)差 (standard deviation),劑量概念,劑量概念,效能和效價(jià),效能(efficacy) 藥理效應(yīng)的最大值 效價(jià)強(qiáng)度(potency) 效應(yīng)與藥量的關(guān)系 效能和效價(jià)強(qiáng)度二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評(píng)價(jià)藥物的作用的強(qiáng)弱。,質(zhì)反應(yīng),質(zhì)反應(yīng)(quantal response)是指效應(yīng)用全或無(wú)(all or none) 的方式表現(xiàn)的反應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng)量效曲線的分析如下： 半數(shù)有效量(50% effective dose，ED50) 在量反應(yīng)是指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量；在質(zhì)反應(yīng)是指引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)有效（或陽(yáng)性）反應(yīng)的藥量。 半數(shù)致死量(50% lethal