1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,renin-angiotensin system RAS,肝細(xì)胞,血管緊張素原,Ang,Ang,ACE,糜蛋白酶 (心、血管),緩激肽,失活肽,腎素,腎小球旁 器顆粒細(xì)胞,AT1,AT2,收縮血管 +醛固酮分泌 促細(xì)胞增殖,釋放NO， 對(duì)抗AT1,激肽原,Renin 分泌的調(diào)控,交感N張力：腎小球旁器1,致密斑機(jī)制：NaCl ,腎內(nèi)壓力感受器：血壓,化學(xué)與藥物因素：ACEI、NO、PG,細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制： cAMP,腎素,Ca2 ,ATP,AMP,cAMP,5AMP,PDE(),AC（）,腎素,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） （激肽酶）,細(xì)胞型：細(xì)胞膜表面，調(diào)

2、節(jié)血壓 血漿型：體液，可溶,ACE底物：AngI、緩激肽,血管緊張素原,Ang,Ang,ACE,糜蛋白酶 (心肺),緩激肽,失活肽,AT1,腎素,NO PG,B2-R,血管收縮,醛固酮,細(xì)胞增殖,促交感釋NA,AT2,血管舒張,抗增殖,凋亡,肽鏈內(nèi)切酶,Ang（1-7）,AT1,血管舒張,抗增殖,ACE,失活肽,AT及其受體,腎素血管緊張素系統(tǒng)功能,1.對(duì)血管、血壓影響 2.對(duì)心臟影響 3.對(duì)腎臟影響,直接收縮 易化交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺 血管平滑肌細(xì)胞增生肥大,正性肌力 正性頻率 心肌肥厚和重構(gòu),血管緊張素原,Ang,Ang,ACE,糜蛋白酶 (心肺),緩激肽,失活肽,

3、（AT1）,腎素,NO 、PG,ACEI,AT 1受體阻斷藥,血管舒張,血壓下降,促交感神經(jīng)釋NA,血管收縮,醛固酮,細(xì)胞增殖,第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI,ACEI與ACE的作用點(diǎn),活性藥與前藥（prodrug）,巰基（-SH）：卡托普利 羧基（-COOH）：依那普利,磷酸基（POO-）：福辛普利,福辛普利酸,依那普利酸,血管緊張素原,Ang,Ang,ACE,糜蛋白酶 (心肺),緩激肽,失活肽,（AT1）,腎素,NO 、PGI2,ACEI,血管舒張,血壓下降,促交感神經(jīng)釋NA,血管收縮,醛固酮,細(xì)胞增殖

4、,藥理作用,1、阻止Ang的生成及其作用,Ang,血管收縮,醛固酮,心血管 肥大增生,促交感神經(jīng)釋NA,髓質(zhì)釋放AD,舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集及抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu),2、保存緩激肽的活性,緩激肽 ,+PLC IP3 Ca2+i,+NO合成酶 NO ,PLA2 PGI2 ,B2受體,3、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗A粥樣硬化作用,4、抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用,5、糖尿病及高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性,6、阻止心血管病理性重構(gòu),臨床應(yīng)用,可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)心血管 長(zhǎng)期應(yīng)用電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙 反射性心率增快 可降低糖尿病腎病者腎小球損害,1.高血壓伴CHF、糖尿病、腎病首選,2、治

5、療CHF與心肌梗死,3、治療糖尿病性腎病和其他腎病,d.降低病死率,a.緩解或消除CHF癥狀，延長(zhǎng)壽命,b.改善血流動(dòng)力學(xué)變化及左室功能， 運(yùn)動(dòng)耐力,c.逆轉(zhuǎn)左室肥厚,舒張腎出球小動(dòng)脈,不良反應(yīng),1、首劑低血壓,2、咳嗽無(wú)痰干咳(交叉）,緩激肽、前列腺素、P物質(zhì)在肺內(nèi)蓄積,F高ACEI多見(jiàn)?？ㄍ衅绽?.3%）,3、高血鉀,醛固酮減少,胰島素增敏,腎A阻塞、硬化雙側(cè)病變 舒張出球小A，腎灌注壓腎濾過(guò)率、 腎功能,致畸、親脂性強(qiáng)者從乳汁分泌,緩激肽,8、含-SH：,4、低血糖,5、腎功損傷,6、妊娠與哺乳,7、血管神經(jīng)性水腫,味覺(jué)障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏（交叉）,卡托普利,1st用于臨床的ACEI

6、,1.降壓作用起效快,2.-SH基團(tuán)有自由基清除作用,3.毒性小，耐受性良好,4.治療高血壓、CHF、心梗、,糖尿病性腎病,卡托普利,不良反應(yīng),抑制ACE有關(guān),低血壓、咳嗽、高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損、血鋅降低,與抑制ACE無(wú)關(guān),味覺(jué)異常、肝功能障礙,表231 ACEI作用比較,第三節(jié)血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥,在受體水平上阻斷RAS，作用專(zhuān)一 安全性高,作用特點(diǎn),反饋腎素Ang濃度激動(dòng)AT2,基本藥理作用與應(yīng)用,阻斷AT1, Ang收縮血管、醛固酮 降壓、 心臟負(fù)荷、防治心血管重構(gòu),與ACEI相比的優(yōu)點(diǎn) 1.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng) 2.不良反應(yīng)少：無(wú)咳嗽,無(wú)血管神經(jīng)性水腫 3.對(duì)Ang拮抗更完全 4.反饋性引起AngII生成,血管緊張素原,Ang,Ang,ACE,糜蛋白酶 (心肺),緩激肽,失活肽,（AT1）,腎素,NO 、PG,ACEI