1、抗生素的臨床應(yīng)用,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院 關(guān)秋紅 2019年8月,抗生素的臨床應(yīng)用,抗生素的作用機(jī)制 抗生素的分類(lèi) 抗生素的主要不良反應(yīng) 不同系統(tǒng)感染的抗生素選擇原則 臨床合理用藥原則 耐藥菌的處理原則,抗生素的作用機(jī)制,抗生素的作用機(jī)制,阻斷細(xì)胞壁的合成 內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素、 桿菌肽,損傷細(xì)胞漿膜，影響通透性 多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素,阻斷RNA DNA的合成 喹諾酮類(lèi)、利福平 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑,影響葉酸代謝 磺胺類(lèi)、異菸肼 乙胺丁醇,阻斷核糖體蛋白合成 氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素,葉酸,核糖體,核酸,抗生素的分類(lèi)和抗菌譜,抗生素的分類(lèi),內(nèi)酰胺類(lèi) 青霉素類(lèi)

2、頭孢菌素類(lèi) 其它類(lèi)：頭酶素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi) 氨基糖甙類(lèi) 喹諾酮類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 多肽類(lèi) 四環(huán)素類(lèi) 林可霉素和克林霉素 磷霉素 利福平 磺胺類(lèi) 氯霉素類(lèi),-內(nèi)酰胺類(lèi)分類(lèi)（一）,一、青霉素類(lèi): 1. 抗革蘭氏陽(yáng)性球菌（對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差） 不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等； 耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青） 萘夫西林等； 2. 抗革蘭氏陰性桿菌（對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌效果差） 美西林、替莫西林等； 3. 廣譜不抗綠膿：氨芐西林、阿莫西林等； 4. 廣譜抗綠膿：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。,青霉素,抗菌機(jī)制：1928年發(fā)現(xiàn)，為繁殖期殺菌劑，他們都有6氨基青霉烷酸核，他們的

3、殺菌作用在于抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成代謝，激活破壞細(xì)胞壁合成的酶的活性。 抗菌譜： 窄譜抗菌素，對(duì)G+菌有效，敏感細(xì)菌：綠色鏈球菌，溶血性鏈球菌，白喉?xiàng)U菌，百日咳桿菌，破傷風(fēng)桿菌，炭疽桿菌，腦膜炎球菌及致病螺旋體等。 注意：1試敏；2腎功能損害者不宜應(yīng)用大劑量治療方案，以免引起毒性反應(yīng)。 用法用量：肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥。成人：肌內(nèi)注射，一日80萬(wàn)200萬(wàn)單位，分34次給藥；靜脈滴注：一日200萬(wàn)2000萬(wàn)單位，分24次給藥。,臨床常用藥,注射用青霉素鈉(80萬(wàn)單位) 哌拉西林鈉1.0/他唑巴坦鈉0.125（安迪泰） 每次3.375g加入250毫升液體靜脈滴注，每6小時(shí)1次 哌拉西林鈉2.0/他唑巴

4、坦鈉0.25（鋒泰靈） 哌拉西林鈉1.0/舒巴坦0.25（百定1.25） 每次2.5g加入100毫升液體靜脈滴注，每6-8小時(shí)1次 阿莫西林/舒巴坦鈉（舒薩林1.5 ） 阿莫西林/克拉維酸鉀 （安滅菌1.2）,-內(nèi)酰胺類(lèi)分類(lèi)（二）頭孢菌素類(lèi),頭孢菌素：-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中的7-氨基頭孢烷酸的衍生物，因此它們具有相似的殺菌機(jī)制 1. 本類(lèi)藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌 2.對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性 3.具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少見(jiàn)等優(yōu)點(diǎn),頭孢菌素類(lèi),1.第一代：雖對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍為許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶所破壞，因此主要用于對(duì)革蘭氏陽(yáng)

5、性球菌的治療，對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差 2.第二代：對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其抗菌譜較第一代為廣。對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較第一代增強(qiáng)，但對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌等的抗菌活性仍差,頭孢菌素類(lèi),3.第三代：對(duì)多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性甚強(qiáng)，其中某些品種（頭孢他啶、頭孢哌酮）對(duì)綠膿桿菌有良好作用 4.第四代：同第三代頭孢菌素，但對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的產(chǎn)染色體介導(dǎo)類(lèi)酶的革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效,第一代頭孢菌素適應(yīng)證,甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等 流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌等敏感

6、菌株所致尿感、肺炎等 頭孢唑啉常用于術(shù)后切口感染的預(yù)防,一代頭孢菌素,先鋒霉素： G+，口服吸收，不良反應(yīng)：過(guò)敏；腎損害；轉(zhuǎn)氨酶升高。 先鋒霉素： G+G-,口服吸收不好，原形排除，腎功能不全者延長(zhǎng)代謝時(shí)間。 先鋒霉素： G+G-，對(duì)腎臟無(wú)毒性，但可出現(xiàn)尿素氮升高和轉(zhuǎn)氨酶升高，尿糖假陽(yáng)性。,第二代頭孢菌素適應(yīng)證,治療適應(yīng)證同第一代頭孢菌素 頭孢呋辛尚可用于對(duì)磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致化腦的治療 頭孢呋辛可用于術(shù)后切口感染的預(yù)防,二代頭孢菌素,頭孢克洛： G+：金葡菌(包括產(chǎn)青霉素的細(xì)菌)、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌。 G-：卡他莫拉氏菌，流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)-內(nèi)酰

7、胺酶的阿莫西林耐藥菌)、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、淋病萘瑟氏菌。 厭氧菌：痤瘡丙酸桿菌、類(lèi)桿菌（脆弱類(lèi)桿菌除外）、消化球菌、消化鏈球菌。 胃腸道反應(yīng)（2.3%)，表現(xiàn)為胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退。也見(jiàn)藥疹、瘙癢（約0.8%）。偶見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高（0.3%）。因不良反應(yīng)停藥者占1%。 腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷者、對(duì)青霉素過(guò)敏者、孕婦及哺乳期婦女慎用,三代頭孢菌素,頭孢噻肟： 頭孢三嗪： 頭孢曲松 頭孢他啶 頭孢派酮： 頭孢派酮/舒巴坦：,第三代頭孢菌素,腸桿菌科敏感菌株所致的重癥感染：下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、上尿路感染、復(fù)雜性尿路感染、盆腔炎、骨關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性皮膚軟組織

8、感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 頭孢他啶、頭孢哌酮可用于銅綠假單胞菌感染,第四代頭孢菌素,同第三代頭孢菌素，包括銅綠假單胞菌感染 對(duì)第三代頭孢菌素耐藥而對(duì)其敏感的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬等細(xì)菌感染 頭孢吡肟用于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療,頭孢菌素的比較,頭孢菌素分支,頭霉素類(lèi)需氧菌、厭氧菌 頭孢美唑 頭孢西丁 頭孢米諾,頭孢類(lèi)使用注意事項(xiàng),各代頭孢菌素的口服品種用于輕癥感染，注射用藥用于重癥感染 各代頭孢菌素的口服品種均不宜用于銅綠假單胞菌感染 各代各種頭孢菌素均不宜選用于腸球菌感染及MRSA感染 禁用于頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏者,避免用于青霉素過(guò)敏性休克史者,內(nèi)酰氨酶抑制劑,三唑巴坦：三唑巴坦

9、是一個(gè)青霉素的衍生物，本身沒(méi)有抗菌活性，但是對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的多種內(nèi)酰氨酶具有很好的抑制作用 舒巴坦（青霉烷砜）：半合成內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用 克拉維酸(棒酸):本身僅有微弱的抗菌活性,但對(duì)各種內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)抑制作用，可與大多數(shù)的內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，從而使不耐酶的青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)抗生素免遭酶的破壞，增強(qiáng)抗菌活性并擴(kuò)展抗菌譜,新型內(nèi)酰胺類(lèi)(1),泰能（亞胺培南硫霉素西司他丁鈉） 殺菌譜較其它任何已研究過(guò)的抗菌素為廣泛 ，對(duì)G和G細(xì)菌均有效，對(duì)超廣譜的內(nèi)酰胺酶(ESBL)穩(wěn)定 亞胺培南可被腎內(nèi)存在的水解肽酶I

10、破壞，因此臨床應(yīng)用制劑中加入了特異性酶抑制劑西司他丁鈉，阻斷亞胺培南在腎臟的代謝，保證藥物的有效性。 不良反應(yīng)大多輕微而短暫，可能造成腎小管的損害，有誘發(fā)精神疾病的報(bào)道。 腎功能正常，成年人，體形中等：0.5g. Q8h,美羅培南(Meropenem) 美平 抗菌譜、抗菌活性與亞胺培南相仿，對(duì)G ，尤其銅綠假單胞菌略強(qiáng)，對(duì)需氧G略弱 體內(nèi)對(duì)腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑 抽搐等CNS嚴(yán)重反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染 胃腸道反應(yīng)少于亞胺培南，其他適應(yīng)證同亞胺培南,新型內(nèi)酰胺類(lèi)(1),氨曲南Aztreonam 單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi) 對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具良好抗菌作用，對(duì)銅綠假單胞菌亦具抗菌活性，對(duì)

11、需氧革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌均無(wú)作用 對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，可被ESBLs水解 單劑0.5g，1.0g IV Cmax 58mg/L，128mg/L，尿排出68，組織體液可達(dá)有效濃度 治療下呼吸道、泌尿、腹腔等感染良好療效,新型內(nèi)酰胺類(lèi)(2),-內(nèi)酰胺類(lèi)的特點(diǎn),血藥濃度高，殺菌力強(qiáng) 抗菌譜廣，藥物品種繁多，選擇范圍大 毒性低，特別青霉素類(lèi)可劑量加倍使用,-內(nèi)酰胺類(lèi)的不足,耐藥菌株在逐漸增多，特別近年來(lái)產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的革蘭氏陰性菌增多，使第三代甚至第四代頭孢菌素失效； 血藥濃度雖然高，但肺組織的濃度往往只是血濃度的幾分之一，在避免毒性前提下應(yīng)適當(dāng)增大劑量； 除碳青霉烯類(lèi)有一定的抗生素后效

12、應(yīng)及頭孢三嗪的半衰期長(zhǎng)外，大多數(shù)為時(shí)間依賴(lài)型抗生素，用藥間隔不能過(guò)長(zhǎng)，應(yīng)每日2-3次給藥，必要時(shí)Q6h給藥。,氨基糖苷類(lèi),國(guó)內(nèi)目前常用的為： 鏈霉素 慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星 奈替米星 依替米星,氨基糖苷類(lèi),抗菌譜較廣，與30S核糖體結(jié)合，起到抑制細(xì)菌的蛋白合成作用，僅對(duì)G桿菌和葡萄球菌有效，對(duì)鏈球菌作用較差，對(duì)厭氧菌無(wú)效，某些品種（阿米卡星等）具有抗綠膿桿菌的作用。 蛋白結(jié)合率低，在肺組織中濃度高于-內(nèi)酰胺類(lèi)。 典型的濃度依賴(lài)型抗生素，血或組織中藥物濃度越高，其抗菌活性越強(qiáng)，每日應(yīng)用一次即可增強(qiáng)治療作用，又可減少副作用。 因其與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合可有“協(xié)同”作用, 此兩類(lèi)藥物常聯(lián)合應(yīng)用

13、。,氨基糖苷類(lèi)抗生素適應(yīng)癥,1. 中、重度腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌感染。 2. 中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類(lèi)感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的內(nèi)酰胺類(lèi)或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。 3. 嚴(yán)重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯(lián)合用藥之一。 4. 鏈霉素可用于結(jié)核病聯(lián)合療法,氨基糖苷類(lèi)的不足,最嚴(yán)重的是第對(duì)腦神經(jīng)的損害，造成不可逆的聽(tīng)力損傷；腎功能損害；過(guò)敏反應(yīng)； 前庭神經(jīng)損害表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)；耳蝸神經(jīng)損害表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力減退、耳聾。 單獨(dú)應(yīng)用此類(lèi)藥物，細(xì)菌可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥，停用一段時(shí)間后細(xì)菌的耐藥性可消失；,喹諾酮類(lèi),抑制DNA的螺旋酶。 一類(lèi)人工合成的抗生素，與其他各類(lèi)抗生素沒(méi)

14、有交叉耐藥 細(xì)菌對(duì)本類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制： 基因突變 細(xì)菌DNA螺旋酶的改變 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變,喹諾酮類(lèi),第一代喹諾酮類(lèi)萘啶酸等及第二代喹諾酮類(lèi)吡哌酸等目前在臨床上已很少應(yīng)用； 目前主要應(yīng)用的是第三、四代喹諾酮類(lèi)藥物-氟喹諾酮類(lèi)，常用品種為： 諾氟沙星（氟哌酸） 環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸） 氧氟沙星（氟嗪酸） 左氧氟沙星等 莫西沙星,喹諾酮類(lèi),氟哌酸：第一個(gè)氟喹諾酮類(lèi)抗生素，對(duì)G性菌和G性 菌均有抗菌活性，包括綠膿桿菌。 空腹時(shí)血藥濃度高。 主要用于尿路和腸道的感染。 氧氟沙星（氟嗪酸）：對(duì)G菌（MRSA）和G菌（綠 膿桿菌）均有效，對(duì)肺炎支原體，結(jié)核桿菌有一 定活性。,喹諾酮類(lèi),環(huán)丙沙星：

15、對(duì)需氧的G細(xì)菌活性較高， 對(duì)厭氧菌無(wú)效，對(duì)沙眼衣原體、支原體、 軍團(tuán)菌具有活性 左旋氧氟沙星：氧氟沙星的左旋體,氟喹諾酮類(lèi)的特點(diǎn),口服吸收好，同一品種具有口服及靜脈制劑； 組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高； 臨床應(yīng)用方便，較少有過(guò)敏反應(yīng)； 抗菌譜較廣；軟骨組織損傷可以首選； 對(duì)非典型病原體（軍團(tuán)菌、支原體及衣原體等有效； 對(duì)細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體（結(jié)核桿菌等）有效； 絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)已能生產(chǎn)。,喹諾酮類(lèi),注意事項(xiàng)：神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作； 影響幼年動(dòng)物骨骼發(fā)育，有潛在致畸作用。未成年人慎用 孕婦、哺乳期婦女不宜使用； 本類(lèi)藥物不宜靜脈快速靜推。,臨床常用藥物,乳酸左氧氟沙星（來(lái)立信0

16、.3，100ml） 左氧氟沙星（可樂(lè)必妥0.1，片） 乳酸環(huán)丙沙星（悉復(fù)歡0.4，200ml） 甲磺酸左氧氟沙星注射液（利復(fù)星0.2，100ml） 鹽酸左氧氟沙星注射液（左克） 鹽酸莫西沙星注射液（拜復(fù)樂(lè)）,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),抗菌譜：對(duì)G有效，對(duì)衣原體、支原體、軍 團(tuán)菌高度敏感，很少有耐藥株 副作用：胃腸道反應(yīng)（惡心，嘔吐，食欲不振） 肝功能損害 代表藥物：紅霉素（14） 羅紅霉素（14） 阿齊霉素（15）,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的特點(diǎn),抗菌譜廣，對(duì)G+ 球菌、 G 球菌、 G+ 桿菌、支原體及軍團(tuán)菌等有效，個(gè)別新品種對(duì)G 桿菌亦有效； 組織穿透力極強(qiáng)，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至幾十倍，彌補(bǔ)了血漿濃度不高的

17、缺點(diǎn)； 細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體，如：軍團(tuán)菌； 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)半衰期延長(zhǎng)，組織穿透力增強(qiáng)，口服吸收好，減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生。 考慮到近年來(lái)在年青患者中，衣原體、支原體及軍團(tuán)菌感染等有增加趨勢(shì)，對(duì)院外感染，越來(lái)越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)；,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的不足,對(duì)當(dāng)前社區(qū)獲得性肺炎的第一位致病菌肺炎球菌的耐藥情況嚴(yán)重，部分地區(qū)已達(dá)70，因此如考慮肺炎球菌感染可能性大時(shí)，仍應(yīng)首選-內(nèi)酰胺類(lèi)； 對(duì)G 桿菌作用不夠肯定，不推薦用于院內(nèi)下呼吸道感染的治療； 胃腸副作用仍相對(duì)較多，靜脈炎發(fā)生率亦高于其他抗生素。,糖肽類(lèi)（Glycopeptides）,代表藥物：

18、萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信）0.5g/支 去甲萬(wàn)古霉素（萬(wàn)迅）0.4g/支 抗菌譜：G球菌和桿菌。 多重耐藥的金黃色葡萄球菌、腸球菌 耐藥的肺炎球菌。 細(xì)菌對(duì)本品很少產(chǎn)生耐藥性。 特點(diǎn)：口服不吸收； 具有腎毒性、耳毒性，過(guò)敏反應(yīng)，靜脈炎； 血藥濃度不易超過(guò)25ug/ml，每克藥物的輸注速度必須 大于1小時(shí)， 療程不應(yīng)超過(guò)1014天,萬(wàn)古霉素,萬(wàn)古霉素 是公認(rèn)的迄今對(duì)嚴(yán)重 MRSA 感染唯一可選來(lái)單獨(dú)治療并能有效控制感染的抗菌藥物， 有效率達(dá)73-95%； 目前已發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌，但分離率極低，耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）呈上升趨勢(shì)，并且對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）也已出

19、現(xiàn)，提示用藥時(shí)應(yīng)給予關(guān)注，并密切監(jiān)測(cè)其耐藥性發(fā)展動(dòng)向； 由于上述耐藥菌分離率一般很低，萬(wàn)古霉素目前仍是MRS、腸球菌所致重癥感染，尤其是全身感染的首選藥物。,萬(wàn)古霉素的毒性,萬(wàn)古霉素的毒性作用主要與產(chǎn)品純度有關(guān)，產(chǎn)品純度提高可減少藥物毒性產(chǎn)生； 常規(guī)劑量應(yīng)用上述毒副作用非常少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)一80歲患者曾連續(xù)應(yīng)用萬(wàn)古霉素79天，最終感染治愈，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，因此常規(guī)劑量應(yīng)用萬(wàn)古霉素非常安全。 避免和具有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用，監(jiān)測(cè)腎功能和尿常規(guī)。,四環(huán)素類(lèi),四環(huán)素亦是很古老的藥物，因?qū)ΤＲ?jiàn)的細(xì)菌耐藥率非常高，基本趨于淘汰，目前僅用于奴卡菌或非典型病原體（支原體或衣原體）的治療； 目前常用的是強(qiáng)力霉素

20、（多西環(huán)素），該藥是美國(guó)社區(qū)下呼吸道感染常用的抗菌素之一，對(duì)普通細(xì)菌性肺炎及非典型肺炎均有較好的療效； 對(duì)當(dāng)前院內(nèi)感染中的嗜麥芽窄食單胞菌感染，強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）亦是有效的藥物。,克林霉素,克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用與臨床療效都優(yōu)于林可霉素； 抗菌譜類(lèi)似于紅霉素，臨床上主要用于金葡菌等G+球菌及各種厭氧菌引起的感染； 當(dāng)合并有G桿菌混合感染時(shí)，需合并應(yīng)用氨基糖甙類(lèi)抗生素； 長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致偽膜性腸炎，不宜作為外科術(shù)后感染，特別是腹部手術(shù)患者的預(yù)防用藥。,磷霉素,全化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，分子小。 對(duì)耐藥革蘭氏陽(yáng)性球菌具有較好抗菌作用，常作為重癥感染時(shí)聯(lián)合用藥之一。廣譜抗菌：金葡、

21、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率90%，綠膿79，奇異變形77，其他變形52。 但該藥單用抗菌作用弱，需與其他抗菌藥物（如萬(wàn)古霉素）聯(lián)合應(yīng)用，可起到良好的協(xié)同作用。 體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)輕微(胃腸，過(guò)敏皮疹),利福平,利福平并不僅僅是抗結(jié)核藥，它是一個(gè)廣譜抗生素； 對(duì)非典型病原體（軍團(tuán)菌、支原體及衣原體等）有較好的抗菌作用，常與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)抗生素合用治療這一類(lèi)疾??； 本藥體外試驗(yàn)常對(duì)MRSA敏感，但本品單獨(dú)使用時(shí)耐藥性產(chǎn)生較快，臨床療效不確實(shí)，宜與其他抗菌藥物（如萬(wàn)古霉素）聯(lián)合應(yīng)用，可取得較好療效。,磺胺類(lèi),三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類(lèi)化療藥物 在臨床上現(xiàn)已

22、大部被抗生素及喹諾酮類(lèi)藥取代 磺胺藥有對(duì)某些感染性疾病（如流腦、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染的藥物中仍占一定地位 磺胺類(lèi)藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強(qiáng)，抗菌范圍增大,復(fù)方新諾明（磺胺甲惡唑和甲氧芐啶）,磺胺甲惡唑?qū)儆谥行Щ前?，甲氧芐啶屬于磺胺增效劑，一般配方為5：1，該配方不但減輕了副作用，還極大的增加了抗菌譜及抗菌活性。臨床常用于治療呼吸道、泌尿道感染和傷寒、細(xì)胞性痢疾等 治療卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，本品系首選 按體重一次口服SMZ 18.7525mg/kg及TMP 3.755mg/kg，每6小時(shí)1次，療程為1421日,氯霉素,本類(lèi)抗生素主要作用

23、于細(xì)菌70S核糖體的50S亞基從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，屬快效抑菌劑 品種有氯霉素和甲砜霉素 抗菌譜廣，但耐藥性已很?chē)?yán)重，且毒副反應(yīng)大（再障、灰嬰綜合征等） 臨床僅用細(xì)菌性眼科感染和傷寒、副傷寒以及其它沙門(mén)菌、脆弱擬桿菌的感染。,甲硝唑(滅滴靈) metronidazole 替哨唑(甲硝磺酰咪唑) tinidazole 林可霉素類(lèi)： Clindamycin, Lincomycin 頭孢西丁 cefoxitin 氯霉素、碳青霉烯類(lèi),治療厭氧菌感染藥,治療真菌感染藥,抗生素的不良反應(yīng),抗生素的不良反應(yīng)-神經(jīng)、精神系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng) 青霉素-青霉素腦病 異煙肼、環(huán)絲氨酸-驚厥、癲癇 磺胺-倦怠、疲勞

24、、共濟(jì)失調(diào)、抑郁 甲硝唑-共濟(jì)失調(diào)、癲癇、腦病 鞘內(nèi)注射青霉素、氨基糖甙類(lèi)、兩性霉素B會(huì)引起腦膜刺激征、驚厥、截癱和死亡。,抗生素的不良反應(yīng)-神經(jīng)、精神系統(tǒng),顱神經(jīng) 聽(tīng)神經(jīng)損害-氨基糖甙類(lèi) 與劑量療程有關(guān)，其他誘發(fā)因素： 與其它耳毒性藥物合用（萬(wàn)古霉素、利尿劑、奎寧）、失水、缺氧、腎功能減退、老年人、嬰幼兒 神經(jīng)肌接頭阻滯作用 氨基糖甙類(lèi)、林可霉素和四環(huán)素,抗生素的不良反應(yīng)-神經(jīng)、精神系統(tǒng),周?chē)窠?jīng)炎 鏈霉素、慶大霉素、氯霉素、甲硝唑、異煙肼、乙胺丁醇 神經(jīng)癥狀 喹諾酮在老年人可引起煩躁、多動(dòng)、幻聽(tīng)，慎用,抗生素的不良反應(yīng)-腎臟,氨基糖甙類(lèi) 腎毒性強(qiáng)度依次為慶大霉素妥布霉素阿米替星奈替米星 兩

25、性霉素B 腎小管損害 一代頭孢菌素 磺胺藥 梗阻性腎病 間質(zhì)性腎炎 利福平 間質(zhì)性腎炎 萬(wàn)古霉素 損傷近曲小管,抗生素的不良反應(yīng)-肝臟,藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、磺胺類(lèi)、抗結(jié)核藥、喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B、林可霉素、氯霉素、青霉素、頭孢菌素 表現(xiàn)：一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤滯性肝炎,抗生素不良反應(yīng)-血液系統(tǒng),血細(xì)胞毒性 氯霉素-再障、溶血性貧血 磺胺類(lèi)、呋喃類(lèi)、喹諾酮、兩性霉素B-溶血性貧血 磺胺類(lèi)、抗結(jié)核藥、紅霉素-影響紅細(xì)胞生成造成貧血 凝血功能障礙 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生VitK 的菌群，導(dǎo)致凝血功能障礙。如：青霉素、替卡西林、氨芐西林、頭孢哌酮、頭孢美唑,抗生素的不良反應(yīng)-變態(tài)反應(yīng),

26、過(guò)敏性休克（1型變態(tài)反應(yīng)） -青霉素最為多見(jiàn)，氨基糖甙類(lèi)、頭孢菌素和磺胺藥也可發(fā)生 皮疹-氨芐西林、青霉素、磺胺、氯霉素多見(jiàn) 藥物熱-潛伏期7-12天，短則1天，長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。 內(nèi)酰胺類(lèi)多見(jiàn) 血管神經(jīng)性血腫,抗生素的不良反應(yīng)-二重感染,發(fā)生時(shí)間：多在用藥后2-3周 發(fā)生率：2-3% 發(fā)生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，嚴(yán)重可致敗血癥 致病菌：葡萄球菌、腸桿菌科、假單胞菌和真菌，多為耐藥菌,合理應(yīng)用抗生素的原則,抗生素使用原則,嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，凡屬可用可不用者盡量不用 發(fā)熱原因不明者不宜采用抗生素 病毒性感染的疾病不用抗生素 盡量避免抗生素的外用 嚴(yán)格控制預(yù)防用抗生素的范圍,抗生素臨床應(yīng)用的基本原則,

27、經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素時(shí)需考慮以下問(wèn)題： 年齡 感染部位 院外感染/院內(nèi)感染 基礎(chǔ)病（COPD，糖尿病，心力衰竭,腫瘤,免疫病） 慢性腎功能不全 肝功能異常 并發(fā)癥 妊娠期用藥,抗生素臨床應(yīng)用的基本原則,正確的給藥方式，適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?下列情況下抗生素的應(yīng)用要嚴(yán)加控制或盡量避免 預(yù)防用藥 皮膚和粘膜等局部應(yīng)用抗生素，宜多采用主要供局部應(yīng)用的抗菌藥物如莫匹羅星，新霉素等 病毒性感染和發(fā)熱原因不明者，除并發(fā)細(xì)菌感染或病情危急外，不宜輕易采用抗生素,抗生素臨床應(yīng)用的基本原則,抗生素的聯(lián)合用藥指征： 病原菌尚未明確的嚴(yán)重感染 單一抗微生物藥物不能控制的混合感染 單一抗微生物藥物不能控制的敗血癥和感染性心內(nèi)膜

28、炎等嚴(yán)重感染 聯(lián)合用藥可延緩耐藥菌的產(chǎn)生,抗生素的臨床選擇,掌握抗生素的抗菌譜 根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素 根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素,吸收過(guò)程 分布 排泄 代謝過(guò)程,濃度依賴(lài)型抗生素用藥方案,該類(lèi)藥物用藥方案的目標(biāo)是把藥物濃度提高到最大限度，與MIC有關(guān)的峰濃度和濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)是這些藥物效能的重要決定因素； 由于這些藥物可誘發(fā)延長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)，較寬的劑量間隔也是合理的。當(dāng)血清和組織濃度低于MIC時(shí)，亞MIC濃度和白細(xì)胞的存在仍能進(jìn)一步延長(zhǎng)它們的抗生素后效應(yīng)來(lái)阻止細(xì)菌繼續(xù)生長(zhǎng)。,濃度依賴(lài)型抗生素,濃度依賴(lài)型抗生素以大范圍濃度內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴(lài)性殺菌和延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)（PAE）

29、為特點(diǎn)； 所用藥物的濃度越高，殺菌率和殺菌范圍也相應(yīng)增加。,濃度依賴(lài)型抗生素用藥方案,該類(lèi)藥物用藥方案的目標(biāo)是把藥物濃度提高到最大限度，與MIC有關(guān)的峰濃度和濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)是這些藥物效能的重要決定因素； 由于這些藥物可誘發(fā)延長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)，較寬的劑量間隔也是合理的。當(dāng)血清和組織濃度低于MIC時(shí)，亞MIC濃度和白細(xì)胞的存在仍能進(jìn)一步延長(zhǎng)它們的抗生素后效應(yīng)來(lái)阻止細(xì)菌繼續(xù)生長(zhǎng)。,濃度依賴(lài)型抗生素的種類(lèi),氨基糖甙類(lèi) 喹諾酮類(lèi)等,時(shí)間依賴(lài)型抗生素,該類(lèi)抗生素對(duì)大多數(shù)細(xì)菌顯示極小的濃度依賴(lài)殺菌作用并僅產(chǎn)生很短的PAE甚至無(wú)PAE效應(yīng)； 這些抗生素的濃度大約在MIC的45倍時(shí)殺菌率即處于飽和，

30、因此，高濃度并不比低濃度能更迅速地殺死細(xì)菌； 此外，當(dāng)血清和組織濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快開(kāi)始繼續(xù)生長(zhǎng)；所以，在血清濃度超過(guò)MIC期間，持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短將是其效能的重要決定因素。,時(shí)間依賴(lài)型抗生素的種類(lèi),青霉素 頭孢菌素,介于兩者之間的抗生素,該類(lèi)藥物有極小的濃度依賴(lài)殺菌作用，因此，這類(lèi)藥物的接觸持續(xù)時(shí)間也很重要，但持續(xù)效應(yīng)（PAE）的存在，允許藥物濃度在劑量間隔的相當(dāng)大部分時(shí)間內(nèi)低于MIC； 該類(lèi)藥物包括萬(wàn)古霉素、碳青霉烯類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等。,常見(jiàn)耐藥菌的抗生素流行趨勢(shì)和處理,21世紀(jì)感染性疾病全球熱點(diǎn),病毒殺手 HIV SARS H5N1 狂犬V 猴痘V 埃博拉V ,耐藥菌株殺手 MRSA V

31、RE 腸桿菌科菌ESBL AmpC 非發(fā)酵糖菌 克柔念珠菌 葡萄芽念珠菌 ,？ ？ ？ ？,全球關(guān)注的耐藥菌株,MRS株耐甲氧西林葡萄球菌 GISA株糖肽類(lèi)耐藥金葡菌 PRSP株耐青霉素肺炎鏈球菌 VRE株萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌 ESBLs株超廣譜-內(nèi)酰胺酶 持續(xù)高產(chǎn)染色體AmpC酶的菌株 多重耐藥的綠膿桿菌 多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌 多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌,MRSA感染的治療對(duì)策,萬(wàn)古霉素，替考拉寧 利奈唑烷 鏈陽(yáng)霉素 TMPCo 利福平,洗手！,限制！,MRSA,限制萬(wàn)古霉素的使用,常規(guī)外科預(yù)防 經(jīng)驗(yàn)治療粒缺發(fā)熱 培養(yǎng)陰性繼續(xù)經(jīng)驗(yàn)用 預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)的葡萄球菌感染 清除MRSA定植 GI道選擇性

32、去污染 治療單瓶表皮葡萄球菌血培養(yǎng)陽(yáng)性,CDC,MMWR,2019:44(No. RR-12):1-14,什麼是ESBL？,ESBL 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的縮寫(xiě)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL） 革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生的 多為質(zhì)粒介導(dǎo) 滅活青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi),單環(huán) B-內(nèi)酰胺類(lèi) 一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不滅活碳青霉烯類(lèi)和頭霉素類(lèi) 在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶,ESBLs已有近百種,例數(shù),41株ESBL+肺炎克雷伯桿菌的耐藥性,R%,PUMC data,2019年130株ESBLs+大腸桿菌的耐藥性,R%,協(xié)和醫(yī)院耐藥監(jiān)測(cè),院內(nèi)易感產(chǎn)ESBL 菌株的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)期住院 ICU 在養(yǎng)老院或慢性病護(hù)理院 侵入性操作 使用廣譜抗生素尤其是三代頭孢 長(zhǎng)期或預(yù)防性使用抗生素歷史 中性粒細(xì)胞減少癥患者,產(chǎn)ESBL菌株的治療原則, 含酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑 但對(duì)高產(chǎn)酶株、同時(shí)具有AmpC酶菌株，療效不好 根據(jù)藥敏結(jié)果選用 氨基糖苷類(lèi)(阿米