1、第十一章 凝血和抗凝血平衡紊亂,病理生理學(xué)教研室,1,大綱要點(diǎn),1.掌握DIC、FDP的概念 2.掌握DIC的發(fā)病機(jī)制和功能代謝變化 3.熟悉影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 熟悉DIC的分期、分型 4.了解DIC的防治原則,2,彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)典型的臨床表現(xiàn)：,1 出血 2貧血 3休克 4器官功能衰竭,3,機(jī)體凝血與抗凝血的平衡,血管痙攣,血小板血栓形成,纖維蛋白凝塊形成,抗凝血系統(tǒng),凝血系統(tǒng),抗凝,凝血,纖溶,止血的過程,血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板也發(fā)揮重要的作用,纖溶系統(tǒng),4,一、凝血系統(tǒng)的組成,第一節(jié) 機(jī)體的凝血系統(tǒng),內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng),5,啟動(dòng)步驟：組織因子（tissue f

2、actor，TF）釋放 TF:是263個(gè)氨基酸構(gòu)成的跨膜糖蛋白 體內(nèi)分布廣泛，腦、肺、子宮等豐富，平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可恒定表達(dá)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞受刺激后才表達(dá) 傳統(tǒng)通路（直接通路） 選擇性通路（IXa）,二、外源性凝血系統(tǒng)的激活,6,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,a, a,TF-a復(fù)合物,凝血酶原激活物,（選擇通路）,（傳統(tǒng)通路）,a,a,PL+Ca2+,7,接觸激活（固相激活）：XII與表面帶負(fù)電荷的物質(zhì)接觸，活性部位絲氨酸殘基暴露而被激活。（如內(nèi)毒素脂多糖，體外的試管壁等） 酶性激活（液相激活）：XII和XIIa在激

3、肽釋放酶、纖溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成XIIa和碎片XIIf。,三、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活,8,a,血管內(nèi)皮損傷接觸膠原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,Ca2+,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca2+,9,a,膠原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca2+,a, a,（選擇通路）,機(jī)體的內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng),10,凝血系統(tǒng),1.因子FX激活成FXa 凝血酶

4、原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成,共同凝血途徑的三個(gè)階段：,11,第二節(jié) 機(jī)體的抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng),一、抗凝血系統(tǒng),細(xì)胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。 體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物,12,1、絲氨酸蛋白酶抑制物類,以抗凝血酶（AT-)為代表,13,2、血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng),血栓調(diào)節(jié)蛋白,蛋白S,a,a 失活 限制Xa與血小板結(jié)合 滅活纖溶酶原激活物抑制物 釋放纖溶酶原激活物,

5、內(nèi)皮細(xì)胞表面,蛋白C,(APC),(TM),14,3、組織因子途徑抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI復(fù)合物,Fa-TFPI-Fa-TF四合體,( tissue factor pathway inhibitor ),15,二、機(jī)體的纖溶系統(tǒng),受損組織，內(nèi)皮細(xì)胞,纖溶酶,纖溶酶原,纖維 蛋白(原),纖維蛋白 降解產(chǎn)物,激肽釋放酶a a 凝血酶,纖溶酶原激活物,纖溶酶原激活物 抑制物,a,前激肽釋放酶,尿激酶,16,The fibrinolysis system,Plasminogen (PLg) (Extra-activating pathway) (Intra-activating pa

6、thway) tissue-type plasminogen activation of clotting system activator (t-PA) XIa urokinase-type plasminogen thrombin activator (u-PA) XIIa XII (Exogenous activator) urokinase(UK) kallikrein (KK) streptokinase (SK ) prekallikrein(PK) Plasmin (Pln) Fbg Fbn FDP (fibrinogen) (fibrin) (Fbg/Fbn degradati

7、on products),17,第三節(jié) 血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板,血管內(nèi)皮細(xì)胞及各種血細(xì)胞在機(jī)體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。,18,一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用,VEC正常時(shí)不表達(dá)TF 生成PGI2，NO及ADP酶等擴(kuò)血管物質(zhì)，抑制PLT聚集 產(chǎn)生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用 產(chǎn)生TFPI 表達(dá)TM 表達(dá)肝素樣物質(zhì),19,Inhibit Xa,VIIa,TF,Inhibit platelet aggregation,Fibrinolysis,Prevent fibrin clot formation,Trauma Adrenalin Thrombin ADP,

8、Anticoagulant function of endothelial cells,20,二、血小板在凝血中的作用,血小板參與凝血過程 粘附（adhesion）,血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露,血小板與膠原結(jié)合,被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,21,血小板參與凝血過程,聚集（aggregation） 血小板相互之間的結(jié)合 靜息時(shí) 無聚集 刺激時(shí) 聚集 伸出偽足，同時(shí)血小板脫顆粒,22,血小板參與凝血過程,釋放（release） 致密顆粒釋放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白 產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化

9、，止血過程更加牢固 吸附（adsorption） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面,23,血小板在凝血中的作用,血小板在微血管損傷部位，形成血小板栓子。 血小板膜內(nèi)側(cè)面的磷脂在活化中外翻,是凝血因子X和凝血酶原活化的反應(yīng)場(chǎng)。 血小板活化釋放出纖維蛋白原、凝血因子XIII, XI和ADP等，促進(jìn)凝血。 血小板受膠原刺激可直接活化凝血因子，受ADP刺激可直接活化。 血小板釋放的5-HT、ADP、組胺、陽(yáng)離子蛋白等能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血過程。,24,第四節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血（ disseminated intravascular coagulation，DIC ),25,典型病例,患

10、者，女，29歲。因胎盤早期剝離急診入院。 妊娠8個(gè)多月，昏迷，牙關(guān)緊閉，手足強(qiáng)直；眼球結(jié)膜有出血，身體多處有瘀點(diǎn)、瘀斑，消化道出血，血尿；血壓10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脈搏95次/分，尿少。 實(shí)驗(yàn)室檢查：Hb70g/L（110150），RBC2.71012/L （3.55.0 12/L），外周血見裂體細(xì)胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纖維蛋白1.78g/ （24g/L）；凝血酶原時(shí)間20秒（1214），魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）陽(yáng)性（陰性）。尿蛋白+，RBC+。 4h后復(fù)查血小板75 109/L，纖維蛋白原1.6g/L。,試分析該病例DIC的證

11、據(jù)、發(fā)病機(jī)制、誘發(fā)因素和分期。,26,彌散性血管內(nèi)凝血的定義,彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質(zhì)入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài))同時(shí)又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)（低凝狀態(tài)）,使機(jī)體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程。,27,DIC凝血與抗凝血的變化過程,28,致病 因子,凝血系統(tǒng)激活 血液凝固性,微血栓 形成,凝血因子 血小板,激活 纖溶系統(tǒng),血液 凝固性,出 血,微循環(huán) 障礙,器官功能障礙 休克,微血管病性 溶血性貧血,29,DIC的本質(zhì)是什么？,凝血功

12、能異常！,血液凝固性先升高-表現(xiàn)為微血栓形成； 再轉(zhuǎn)變?yōu)檠耗绦越档?表現(xiàn)為出血。,30,一、DIC的原因,感染性疾病: 細(xì)菌感染敗血癥、內(nèi)毒素血癥、病毒性肝炎、流行性出血熱等。（31-42%） 惡性實(shí)質(zhì)腫瘤: 肺、消化系及泌尿系癌、轉(zhuǎn)移癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、急性白血病等。（24-34%） 產(chǎn)科意外: 胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎、妊娠中毒癥、流產(chǎn)術(shù)等。 廣泛組織損傷: 大面積挫傷或燒傷、擠壓綜合癥、大手術(shù)、器官移植等。 其他疾病: 內(nèi)毒素休克、嚴(yán)重出血或過敏性休克、大面積心肌梗死、異型輸血、巨大海綿狀血管瘤、腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎移植排斥反應(yīng)。,31,32,組

13、織 組織因子活性（u/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000,問：為什么產(chǎn)婦容易發(fā)生DIC？,33,組織因子釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng) 血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC)損傷，凝血、抗凝調(diào)控失調(diào) 血細(xì)胞的大量破壞，血小板被激活 促凝物質(zhì)釋放入血,二、DIC的發(fā)病機(jī)制,34,組織因子釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng),創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外、腫瘤組織壞死，白血病細(xì)胞破壞等。,35,損傷的VEC釋放TF ，啟動(dòng)外 源性凝血系統(tǒng)。 VEC的抗凝作用降低。 產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多， 纖溶活性降低。 NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減 少，抑制PLT粘附，聚集的功 能降低。 膠原暴露

14、，激活，啟動(dòng) 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。,血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC)損傷,酸中毒、缺氧、 抗原-抗體復(fù)合 物、嚴(yán)重感染、 內(nèi)毒素等原因,36,VEC具有雙重功能： (正常VEC具抗凝作用，損傷VEC具促凝作用) 感染、ET、缺氧、酸中毒 （促血栓）VEC損傷 表達(dá)TF VEC下膠原纖維暴露 微血栓形成 a 血小板粘附、聚集和釋放 DIC 加劇凝血反應(yīng),激活Mo、M 細(xì)胞因子、補(bǔ)體、自由氧釋放,37,血細(xì)胞的大量破壞，血小板被激活,內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、凝血酶、膠原等皆可: 紅細(xì)胞損傷，釋放具有促凝作用的磷脂蛋白及促血小板凝聚的ADP 。,RBC大量損傷的原因：異型輸血，各種原因的溶血。,38,白細(xì)胞破壞:可釋

15、放大量組織因子，通過觸發(fā)外源性凝血系統(tǒng)使血液疑固；,中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞在內(nèi)毒素，IL-1，TNF誘導(dǎo)表達(dá)TF釋放，促進(jìn)DIC發(fā)展。,39,激活血小板 粘附，聚集，釋放,進(jìn)而參與凝血酶原及因子的激活，觸發(fā)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。,血小板在凝血過程中的作用： 血小板的生理特性：粘附，聚集，釋放 激活的血小板提供磷脂表面、與凝血因子的結(jié)合、釋放顆粒內(nèi)容物，加速凝血過程。,40,急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活F，F(xiàn)等，促進(jìn)DIC發(fā)生 腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì) 羊水中含有組織因子樣物質(zhì) 內(nèi)毒素刺激VEC表達(dá)TF，損傷VEC,促凝物質(zhì)釋放入血,41,嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制,內(nèi)毒素及感染時(shí)

16、產(chǎn)生的TNF、IL-1等細(xì)胞因子使內(nèi)皮細(xì)胞TF表達(dá)增加；同時(shí)又使內(nèi)皮細(xì)胞上的TM、HS的表達(dá)明顯減少。 內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，暴露膠原；同時(shí)釋放ADP、TAX2等血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集。 細(xì)胞因子促使白細(xì)胞激活釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。 細(xì)胞因子使VEC產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1增多。,42,凝血因子與血小板 耗竭,纖維蛋白溶解,凝血因子水解,纖維蛋白 降解產(chǎn)物,凝血酶 血小板聚集 纖維蛋白交聯(lián),43,【全身性Shwartzman反應(yīng)】 第一次注入小劑量ET 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能封閉； 第二次注入ET 動(dòng)物出現(xiàn)DIC樣的病理變化。,三、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,吞噬、

17、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白，纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等。,單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損,單核巨噬細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙 血中促凝物質(zhì)清除 大量吞噬其他物質(zhì) 單核巨噬細(xì)胞功能受封閉 促進(jìn)DIC發(fā)生,44,蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少 凝血因子的滅活障礙 肝細(xì)胞壞死，釋放TF,肝功能嚴(yán)重障礙,重癥病毒性肝炎，嚴(yán)重肝硬變時(shí)，體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶作用將發(fā)生嚴(yán)重紊亂促使DIC的形成。,45,妊娠：孕婦3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物質(zhì)（AT-、tPA、uPA)降低。,血液的高凝狀態(tài),酸中毒：損傷內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng) 凝血系統(tǒng)； 凝血因子酶活性升高；血小板聚集性 加強(qiáng)；肝素抗凝活性減弱。,46,休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙

18、 活化的凝血因子清除減少； RBC聚集、血小板粘附聚集。 巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流，以及伴有的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。 低血容量時(shí)，肝腎抗凝和纖溶功能受損。,微循環(huán)障礙,47,問題： DIC的概念? DIC的形成機(jī)制? DIC的誘因？,48,四、DIC的分期和分型,49,典型DIC的3個(gè)時(shí)期,高凝期 消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶期,凝血 纖溶 系統(tǒng),激活， 凝血酶 微血栓形成,凝血系統(tǒng)激活的同 時(shí)纖溶系統(tǒng)也被激 活；凝血因子和血 小板消耗；,纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激 活，纖溶酶大量生 成；FDP產(chǎn)生；,實(shí)驗(yàn) 檢查,血液凝固性,升高,降低,降低,凝血時(shí)間 血小板粘附性,血小板，F(xiàn)g 凝血酶原時(shí)間 凝血時(shí)間

19、,血小板 ，F(xiàn)g , FDP，3P試驗(yàn)陽(yáng)性 凝血酶時(shí)間,50,DIC分型（Types of DIC）,根據(jù)DIC發(fā)生快慢: 1. 急性型 2. 慢性型 3. 亞急型 根據(jù)代償情況： 1. 失代償型2. 代償型3. 過度代償型,51,各型DIC的特征,急性型：常在數(shù)小時(shí)到一、二天內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)以休克和出血為主，病情迅速惡化，分期不明顯。 多見于嚴(yán)重感染、急性溶血、嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性移植排斥反應(yīng)等。 慢性型：發(fā)病緩慢，病程可達(dá)數(shù)月或更長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)不明顯，出血輕微、休克少見，常表現(xiàn)為器官功能障礙。多見于惡性腫瘤、膠原病、慢性溶血性貧血。 亞急性型：常在數(shù)日至幾周內(nèi)逐漸發(fā)病。多見于癌癥擴(kuò)散、死胎滯留等，

20、,52,按代償情況分： 失代償型 代償型 過度代償型 凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成 DIC程度 急，重 輕 慢性, 恢復(fù)期 癥狀 典型 不明顯 不典型 實(shí)驗(yàn)檢查 凝血因子 無明顯異常 凝血因子,53,五、DIC的功能代謝變化,皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿， 鼻出血 陰道出血,1、出 血,發(fā)生率高達(dá)84%88%,54,DIC出血（腹主動(dòng)脈瘤）,55,DIC患者出血部位分布（%） 部位 百分率（%） 部位 百分率（%） 皮膚紫癜或出血點(diǎn) 63 咯血 24 胃腸道出血 50 粘膜出血 20 傷口面出血 46 陰道出血 10 血尿 32 鼻出血 9 血腫 26 眼底出血 7,56

21、,DIC出血的臨床特點(diǎn)：,1.廣泛、多個(gè)部位出血，不能用原發(fā)疾病解釋；,2.常伴有DIC的 其它臨床表現(xiàn)， 如休克等；,3.常規(guī)的止血藥 無效。,DIC出血的發(fā)生機(jī)制:,57,1、凝血物質(zhì)被消耗而減少 2、纖溶系統(tǒng)激活 3、FDP形成,出血的機(jī)制,58,FDP,概念： 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）或纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的多肽片段，稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。 A B肽 D Fb(g)n Y X片段 E D 作用：抗凝 X.Y碎片：與FM聚合，抑制纖維蛋白多聚體的形成 Y.E碎片：抗凝血酶作用 D碎片：抑制FM聚合 大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集,59,“3P”試驗(yàn)魚精蛋白副凝血試驗(yàn)

22、 魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗(yàn)陽(yáng)性。,FDP在DIC診斷中的意義,60,纖維蛋白（原） 纖維蛋白原 FDP 纖維蛋白單體,纖溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纖維蛋白單體可溶性復(fù)合物,（FM+X）,硫酸魚精蛋白(或乙醇）,FM X,自我聚合 沉淀,血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)原理,61,D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶酶分解纖維蛋白（Fbn）的產(chǎn)物 。 DIC診斷的重要指標(biāo) ，是反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)。,D-二聚體檢查,凝血酶,Fbg,Fbn,纖溶酶,纖維蛋白多聚體,D-二聚體,62,2、器官功能障礙,腎皮質(zhì)壞死,Wa

23、terhouse-Friderichsen syndrome 華-佛綜合征,Sheehans syndrome 席-漢綜合征,63,MSOF的發(fā)生機(jī)制,微血栓形成（DIC） 相應(yīng)的器官、細(xì)胞缺血、缺氧 組織代謝、功能發(fā)生障礙或缺血壞死 嚴(yán)重者可導(dǎo)致臟器功能不全或衰竭 MSOF (兩個(gè)器官以上衰竭）,64,65,3、休 克,缺血,缺氧酸中毒,回心血量,微栓塞,心肌功能障礙,凝血,激活補(bǔ)體 及激肽 系統(tǒng),血管擴(kuò)張,毛細(xì)血管 通透性,血粘度,血液流動(dòng)阻力,器官功能障礙,66,4、貧 血-微血管病性溶血性貧血,紅細(xì)胞碎片,機(jī)制：1.RBC掛在纖維蛋白絲上，不斷受血流的沖擊而引起紅細(xì)胞破裂；2.紅細(xì)胞變形能力下降，脆性增加,發(fā)生溶血。,67,RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）,68,69,在DIC外周血涂片可發(fā)現(xiàn)新月形、盔甲形、星形、三角形等變形紅細(xì)