1、核酸的酶促降解和核苷酸代謝 Metabolism of nucleotide,核苷酸(nucleotide)是構(gòu)成核酸(nucleic acid)的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人體所直接利用轉(zhuǎn)化成自身核酸。,食物中的核酸通常以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸作用，分解為核酸和蛋白質(zhì)。 核酸在小腸由胰核酸酶催化，水解產(chǎn)生單核苷酸；后者核苷酸酶的催化下，進(jìn)一步水解產(chǎn)生磷酸和核苷。 核苷在核苷酶的催化下，最后水解產(chǎn)生戊糖和含氮堿。這些水解產(chǎn)物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。,核酸的酶促降解,核酸酶可以水解核酸的3 ，5 磷酸二酯鍵，生成

2、單核苷酸。 核酸酶包括外切核酸酶和內(nèi)切核酸酶。 外切核酸酶：作用于核酸鏈的 3端或5 端生成3 -核苷酸或5-核苷酸。 內(nèi)切核酸酶：特異地在多核苷酸鏈內(nèi)部的特殊位點(diǎn)水解3 ，5 磷酸二酯鍵，降解核酸。,脫氧核糖核酸酶,脫氧核糖核酸酶專一水解DNA而不作用于RNA。分為內(nèi)切酶和外切酶。 內(nèi)切酶中的限制性內(nèi)切酶是一種重要的工具酶。它作用于特定的核苷酸序列，有極高的專一性，切割后形成平齊末端和粘性末端。,核苷酸的一般分解代謝,核苷酸一般分解代謝的歷程： 1、核苷酸在核苷酸酶的催化下，水解為核苷和磷酸； 2、核苷在核苷酶的催化下，分解為嘌呤堿或嘧啶堿和戊糖； 3、嘌呤堿或嘧啶堿繼續(xù)分解，戊糖進(jìn)入其他代

3、謝途徑。,嘌呤核苷酸的代謝 Metabolism of purine nucleotide,嘌呤的降解 嘌呤（鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤）均經(jīng)脫氨氧化轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤再進(jìn)行降解。由于不同種類的生物的降解酶系不一樣，因而降解的終產(chǎn)物也不同： 尿酸(uric acid) ：人類、靈長(zhǎng)類、鳥(niǎo)類、爬行動(dòng)物和大多數(shù)昆蟲(chóng)； 尿囊素：非靈長(zhǎng)目哺乳動(dòng)物、腹足類； 尿囊酸：某些硬骨魚(yú)； 尿素和乙醛酸：大多數(shù)魚(yú)類、兩棲類； 氨和二氧化碳：海洋腔腸動(dòng)物和甲殼動(dòng)物。,核苷酸的生物合成,所有的生物通常都能合成各種核苷酸，常見(jiàn)的合成途徑有兩條： 1、從頭合成途徑：利用氨基酸、磷酸戊糖等簡(jiǎn)單化合物合成核苷酸； 2、補(bǔ)救途徑：利用已有的含氮

4、堿或核苷合成新的核苷酸。,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,（一）從頭合成途徑： 1概念： 通過(guò)利用一些簡(jiǎn)單的前體物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成核苷酸的過(guò)程稱為從頭合成途徑(de novo synthesis)。這一途徑主要見(jiàn)于肝臟，其次為小腸和胸腺。,嘌呤環(huán)從頭合成的元素來(lái)源,2合成步驟： 可分為三個(gè)階段： 次黃嘌呤核苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。然后再經(jīng)過(guò)大約10步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸次黃苷酸（IMP）。 磷酸核糖焦磷酸合成酶 5-磷酸核糖 PRPPIMP ATP, 腺苷酸及鳥(niǎo)苷

5、酸的合成： IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解產(chǎn)生AMP；IMP也可在IMP脫氫酶的催化下，以NAD+為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMP），后者再在鳥(niǎo)苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥(niǎo)苷酸（GMP）。 AMP-S AMP IMP XMP GMP,Asp,NAD+,Gln, 三磷酸嘌呤核苷的合成：,（二）補(bǔ)救合成途徑： 又稱再利用合成途徑(salvage pathway)。指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成嘌呤核苷酸的過(guò)程。這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行。其反應(yīng)為： 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 A + PRPP AMP + PP

6、i 次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 I/G+PRPP IMP/GMP+PPi,（三）抗代謝藥物對(duì)嘌呤核苷酸合成的抑制：,能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過(guò)對(duì)代謝酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，來(lái)干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)而抑制核酸的合成，主要作用于細(xì)胞周期的S期。因而具有抗腫瘤治療作用（化療）。 在臨床上應(yīng)用較多的嘌呤核苷酸類似物主要是6-巰基嘌呤（6-MP）。6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。,臨床用于急性白血病，尤其對(duì)急性淋巴細(xì)胞型的白血病效果較好，對(duì)急慢性粒細(xì)胞白血病、絨毛膜上皮癌

7、、惡性葡萄胎、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤也有效。,6-巰基嘌呤,次黃嘌呤,嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of pyrimidine nucleotide,嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的嘧啶堿可在體內(nèi)進(jìn)一步分解代謝。不同的嘧啶堿其分解代謝的產(chǎn)物不同，其降解過(guò)程主要在肝臟進(jìn)行。,（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：,（二）胸腺嘧啶的降解：,一、嘧啶核苷酸的合成代謝,嘧啶核苷酸的合成主要也是依靠從頭合成途徑的過(guò)程。,嘧啶環(huán)從頭合成的元素來(lái)源，除2、3號(hào)原子來(lái)源于氨基甲酰磷酸外，其余來(lái)自天冬氨酸。,嘧啶核苷酸的主要合成步驟為： 1尿苷酸（u

8、ridine monophosphate)的合成： 在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以Gln，CO2，ATP為原料合成氨基甲酰磷酸。后者在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的催化下，轉(zhuǎn)移一分子天冬氨酸，從而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成第一個(gè)嘧啶核苷酸，即UMP。 Gln+CO2+2ATP 氨基甲酰磷酸 氨甲酰天冬氨酸 乳清酸 UMP,2胞苷酸的合成：,3脫氧嘧啶核苷酸的合成：,（二）補(bǔ)救合成途徑： 由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶/嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^(guò)程稱為補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway)。以嘧啶核苷的補(bǔ)救合成途徑較重要。,（三）抗代謝藥物對(duì)嘧啶核苷酸合成的抑制：,能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶核苷酸的類似物，通過(guò)對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。 主要的抗代謝藥物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。,核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成,(d)NTP和(d)NDP是在（d)NMP水平上，由ATP提供磷酸根，由相應(yīng)的激酶所催化合成的。 (d)NMP激酶可以催化(d)NMP 和(d)ATP生成相應(yīng)的(d)NDP和 (d)ADP. 核苷二磷酸激酶可以催化(d)N1DP 和(d)N2TP生成相