1、Chemotherapeutic drugs,第四十五章 抗惡性腫瘤藥 Antineoplastic drugs,抗腫瘤藥物的生化作用機(jī)制及分類(lèi) 細(xì) 胞 毒 類(lèi) （一）.周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，烷化劑、抗生素 特點(diǎn)：劑量依賴(lài)性 作用靶點(diǎn)：DNA分子本身 （二）.周期特異性藥物（cell cycle specific agents,CCSA）僅殺滅某一期的增殖細(xì)胞 抗代謝藥對(duì)S期作用顯著 植物藥主要作用于M期 特點(diǎn)：給藥時(shí)機(jī)依賴(lài)性 作用靶點(diǎn)：DNA合成所需的各種酶 非 細(xì) 胞 毒 類(lèi),耐藥性機(jī)制： 天

2、然耐藥性 獲得耐藥性、MDR: 攝取減少 活化降低 滅活增加 外排增加 靶位改變：受體、靶酶,細(xì) 胞 毒 類(lèi),（一）干擾核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑）如甲氨蝶呤 阻止嘧啶類(lèi)核苷酸生成藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶等 阻止嘌呤類(lèi)核苷酸生成藥（抗嘌呤藥）如6-巰嘌呤等 抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲 抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白體）,蛋白質(zhì),酶,微管,柔紅霉素、依托泊苷 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II 抑制DNA合成,放線(xiàn)菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,長(zhǎng)春堿類(lèi) 抑制微管聚合,6-巰嘌呤、6-硫鳥(niǎo)

3、嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸轉(zhuǎn)變,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯堿 抑制蛋白質(zhì)合成,L-門(mén)冬酰胺酶 使門(mén)冬酰胺脫氨 抑制蛋白質(zhì)合成,5-氟尿嘧啶,抑制dTMP合成,博來(lái)霉素,損傷DNA，阻礙修復(fù),烷化劑、順鉑、絲裂霉素,與DNA交叉聯(lián)結(jié),嘌呤合成,嘧啶合成,（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派） 絲裂霉素C、博來(lái)霉素、順鉑、喜樹(shù)堿（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑） （三）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 多種抗癌抗生素，如放線(xiàn)菌素D及蒽環(huán)類(lèi)的柔紅霉素、阿霉素等,（四）影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響紡錘絲的形成和功能

4、 長(zhǎng)春堿類(lèi)、鬼臼毒素、紫杉醇 干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿 影響氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門(mén)冬酰胺酶,非 細(xì) 胞 毒 類(lèi),影響激素平衡抑制腫瘤的藥物 腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素、他莫昔芬,常用的抗腫瘤藥物 一、干擾核酸生物合成的藥物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗葉酸藥 作用特點(diǎn)： 1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使 5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻 2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.口腔及腸道粘膜損害 大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸,5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-F

5、U）抗嘧啶藥 作用特點(diǎn)： 1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成 2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA 中干擾蛋白質(zhì)合成 3.多種腫瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好 不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng) 2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 作用特點(diǎn)： 1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝 2.與抗痛風(fēng)藥別嘌醇合用時(shí)應(yīng)注意減量 3.兒童急性淋巴性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對(duì)絨毛上皮癌有一定療效 不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng) 2.骨髓抑制； 3.少數(shù)病人可出現(xiàn)

6、黃疸和肝功能障礙,羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作用特點(diǎn)： 1.抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成 2.可使瘤細(xì)胞集中于G1期，作為同步化藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。 3.慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特點(diǎn)： 1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制 2.急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 （一）烷化劑（

7、alkylating agents） 具有活潑的烷化基團(tuán) 與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂 在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 作用特點(diǎn) 1.在肝經(jīng)P450氧化生成醛磷酰胺，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化 2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),噻替派（TSPA） 與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合 選擇性較高，抗瘤譜較廣 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 白消安（busulfan）又名馬利蘭，磺酸酯類(lèi)

8、在體內(nèi)解離后起烷化作用 慢性粒細(xì)胞白血病（急變無(wú)效）,（二）破壞DNA的鉑類(lèi)配合物,順鉑與卡鉑 與DNA上的堿基鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié) 順鉑抗瘤譜廣、非精原細(xì)胞性睪丸瘤療效最好，卡鉑小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌等 骨髓抑制、有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀,（三）抗生素類(lèi),絲裂霉素C（mitomycin C,MMC） 具有烷化作用 抗瘤譜廣，用于慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),博來(lái)霉素（爭(zhēng)光霉素，bleomycin,BLM） 作用特點(diǎn) 在A(yíng)-T配對(duì)處與DNA結(jié)合，引起DNA斷裂；與銅、鐵結(jié)合，生成氧自由基， 使DN

9、A斷裂 作用于G2及M期 鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等） 不良反應(yīng) 1.肺纖維化，與劑量有關(guān) 2.過(guò)敏性休克樣反應(yīng),（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,喜樹(shù)堿類(lèi) 干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I 作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變 胃癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、急粒、慢粒等 鬼臼毒素類(lèi) 鬼臼毒素 微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成 依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷 干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制 肺癌、睪丸腫瘤,三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 放線(xiàn)菌素D（dactinomycin,DACT）更生霉素 嵌入到DNA鏈中相鄰的G-C堿基對(duì)之間，與DNA結(jié)合

10、成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止mRNA的合成 惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌等 柔紅霉素（daunorubicin,DNR） 阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM） 普卡霉素（plicamycin；光輝霉素，mithramycin）,四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 長(zhǎng)春堿類(lèi) 長(zhǎng)春堿（vinblastin,VLB）及長(zhǎng)春新堿（vincristin,VCR） 與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲的形成 作用于M期 用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌,紫杉醇 促進(jìn)微管蛋白聚合抑制其解聚 卵巢癌、乳腺癌療效好 三尖杉酯堿（harringtonine） 抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈 周期非特異性藥物 ，急粒 L-門(mén)冬酰胺酶 水解血清門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑 急淋 胃腸道反應(yīng)及精神癥狀,五、激素類(lèi) 腎上腺皮質(zhì)激素 抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解 對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好 常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等 雌激素 抑制下丘腦及垂體，減低促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素 用于前列腺瘤治療,雄激素 對(duì)晚期乳癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者效佳 他莫西芬（tamoxifen） 抗雌激素藥,在靶組織上拮抗雌激素作用 于治療晚期乳癌。,聯(lián)合應(yīng)用抗