1、食管癌的外科治療,喬玉磊,1,概述,1913年Torek首次報(bào)道成功切除下段食管癌，但病人術(shù)后遺留一人工外置管。 1938年Marshall和Adams完成第一例食管癌切除胸內(nèi)食管胃直接吻合。 1940年4月我國吳英愷教授進(jìn)行了第一例食管癌切除，開創(chuàng)了我國食管外科的歷史,2,外科治療,手術(shù)相關(guān)的死亡發(fā)生率下降（由于術(shù)前分期水平，病人選擇，手術(shù)關(guān)的支持治療的發(fā)展） 手術(shù)策略的選擇包括術(shù)前分期，根治性切除和姑息性治療 食管癌分期是最好的生存預(yù)測因子 臨床分期需結(jié)合影像與外科發(fā)現(xiàn),3,流行病學(xué),西方國家并不常見 發(fā)生率: 5/100,000 我國總體發(fā)生率約 (140/100,000) Hu SP.

2、 Chin Oncol,11(2):171174,2001,4,病理類型,我國 鱗癌為主 97.6% 上1/3段 8.8% 中1/3段 65.9% 下1/3段 25.3% H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 西方國家 以下段食管為主、主要為腺癌（60以上）,5,特點(diǎn),手術(shù)切除食管癌仍是主要治療手段，但效果并不令人滿意，僅對Tis或T12N0能根治切除且遠(yuǎn)期效果較好 大部分病人屬于中晚期 隨著外科、麻醉技術(shù)的不斷發(fā)展，高位食管癌和高齡有并存疾病的切除比例增加，手術(shù)范圍擴(kuò)大 近年手術(shù)切除率已達(dá)90%以上，并發(fā)癥下降，死亡率降至1%

3、3%,6,特點(diǎn),腫瘤的浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響遠(yuǎn)期生存率的重要因素， 要達(dá)到肉眼、鏡下檢查無癌殘留的根治性切除要求，癌的切除范圍要有足夠的長度和廣度。 臨床證明吻合口癌復(fù)發(fā)主要與切緣距離有關(guān)，4cm殘端陽性率在5%以下，而達(dá)8cm時(shí)殘端幾乎均無受侵,7,特點(diǎn),胸內(nèi)食管鱗癌最常見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位是食管旁、胃周圍，其次為喉返神經(jīng)旁、胸內(nèi)氣管旁淋巴結(jié)；腫瘤侵犯深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。 食管癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率(45%75%)明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，14個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率為35%左右，5個(gè)以上轉(zhuǎn)移者5年生存率小于1%。隆突以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比隆突以下轉(zhuǎn)移預(yù)后差，胸段食管癌頸部、上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

4、移預(yù)后差。,8,特點(diǎn),國內(nèi)外多家文獻(xiàn)報(bào)道，頸、胸、腹三野(3FL)和胸、腹二野(2FL)廣泛淋巴結(jié)清掃的食管癌擴(kuò)大根治術(shù)可降低局部復(fù)發(fā)率并提高遠(yuǎn)期生存率，但其死亡率和并發(fā)癥也較高，尤其是喉返神經(jīng)麻痹和呼吸道并發(fā)癥。 另一種意見認(rèn)為，食管癌的廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能單獨(dú)依靠手術(shù)廣泛切除，而應(yīng)減少手術(shù)創(chuàng)傷，結(jié)合放化療等綜合治療以提高療效。,9,特點(diǎn),早期食管癌內(nèi)鏡下切除已在日本廣泛開展，切除的方法有雙鉗道法和套帽法等多種，術(shù)前需明確腫瘤侵犯深度，確實(shí)證實(shí)為早期癌才可施行，91%順利恢復(fù)，亦有通過微波凝固治療，有報(bào)道其5年生存率91.5%。,10,食管癌手術(shù)治療的發(fā)展（一）,1969年至1979年 83,

5、783例 122publications 手術(shù)率58 切除率39 術(shù)后死亡率29 五年生存率4,1980年至1988年 76,911例 130publications 切除率56 術(shù)后死亡率13 五年生存率10,11,食管癌手術(shù)治療的發(fā)展（二） John Wong and Simon Y.K. Law HongKong, Queen Mary Hospital,12,食管癌切除的手術(shù)死亡率和生存期,注：TTE經(jīng)胸食管切除THE經(jīng)食管裂孔食管切除,13,治療新技術(shù),14,內(nèi)鏡局部注射化療,局部腫瘤藥物濃度高 作用時(shí)間長 藥物可以通過淋巴引流到相應(yīng)淋巴結(jié)起治療作用，全身毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。,15,內(nèi)

6、鏡局部注射化療,多與放療綜合應(yīng)用 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DDP、5-FU和BLM等化療藥物具有放射增效作用 DDP尤其能增強(qiáng)乏氧細(xì)胞的放射敏感性，低濃度DDP即可使哺乳動(dòng)物細(xì)胞的放射反應(yīng)增強(qiáng) DDP配合放射治療惡性腫瘤，兩者有協(xié)同增敏作用,16,食管內(nèi)支架治療,進(jìn)展期食管癌患者大多數(shù)是因食管狹窄、食管瘺，無法進(jìn)食，營養(yǎng)障礙而致死亡 既往對食管狹窄多采用胃造瘺術(shù)，因手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，往往病人及家屬難以接受 采用單純擴(kuò)張、氣囊擴(kuò)張、高頻電刀及激光切開松解等方法，療效不穩(wěn)定，維持時(shí)間短，對食管瘺亦無很好的治療方法。,17,食管內(nèi)支架治療,1983年法國Frimberger使用膨脹金屬螺旋管治療惡性

7、食管狹窄 韓國Song等又報(bào)道用包裹有硅膠膜的金屬支架治療癌性食管狹窄 近年來由于國產(chǎn)金屬支架的研制成功，費(fèi)用大大降低，加快了食管支架在我國臨床的應(yīng)用。,18,食管內(nèi)支架治療,內(nèi)支架采用鈦鎳記憶合金做成（記憶合金具有保持溫度反應(yīng)特性，加上支架網(wǎng)狀編織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使支架置入容易，進(jìn)入食管后，體溫作用下彈性恢復(fù)良好，支架力加強(qiáng)，自行擴(kuò)張固定） 食管支架解決了病人臨時(shí)進(jìn)食問題，為其它治療創(chuàng)造了條件 僅僅是一種姑息性的治療手段（對癌細(xì)胞沒有殺傷作用，癌組織會很快再從網(wǎng)孔長出擠入腔內(nèi)或從支架兩端長出，引起再梗阻） 必須配合積極有效的放療及化療。,19,20,光動(dòng)力學(xué)療法 光動(dòng)力療法（PDT）,又稱光敏療法

8、（利用光敏劑對腫瘤組織特殊的親和力，經(jīng)激光或普通光源照射腫瘤組織后產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)，即光敏效應(yīng)，殺滅腫瘤細(xì)胞） PDT的臨床試驗(yàn)，最早始于1972年Roswell Park Memorial 紀(jì)念研究所，19731979年報(bào)道治療皮膚轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)癌的治療效果。1980年以來有許多光敏療法治療多種腫瘤研究的報(bào)道 在光敏劑中以photofin的研究最多，目前在繼續(xù)研制新型光敏劑，食管癌的光動(dòng)力治療臨床使用安全,21,光動(dòng)力學(xué)療法 光動(dòng)力療法（PDT）,對早期病變療效好 晚期患者只有姑息性療效。,22,內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù),通過內(nèi)鏡行粘膜切除術(shù)(Endoscopic Mucosa Resection，E

9、MR）適合于極為早期的粘膜內(nèi)病灶病人的治療，但需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。 適應(yīng)證:主要是癌灶直徑2cm.，EUS檢查腫瘤未侵及黏膜下層且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。,23,內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù),內(nèi)鏡下黏膜切除的并發(fā)癥有出血、穿孔和食管狹窄,24,食管癌的治療（強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療）,手術(shù)治療 -姑息性手術(shù) -根治性手術(shù) 內(nèi)鏡下治療 -食管擴(kuò)張，食管支架取代傳統(tǒng)的旁路手術(shù) -內(nèi)鏡下電灼切除、 Nd:YAG激光切除、光動(dòng)力療法等 化療：5-Fu和順鉑為主 放療：外放射為主 以手術(shù)為主的綜合治療,25,手術(shù)適應(yīng)證,早期食管癌 中期（）、中下段食管癌病變在5cm內(nèi)，上段在3cm內(nèi)，全身情況好者 中期（）、病變在5

10、cm以上，無明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全身?xiàng)l件允許，可采用術(shù)前放化療與手術(shù)綜合療法 放射治療后復(fù)發(fā)，病變范圍尚不大，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全身情況良好者,26,手術(shù)禁忌證,臨床及X線造影示食管癌病變廣泛或累及鄰近器官如氣管、肺、縱隔等者 已有鎖骨上窩淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者 有嚴(yán)重心、肺或肝功能不全者 嚴(yán)重惡病質(zhì)者,27,食管癌手術(shù)治療的近況,28,食管切除的手術(shù)徑路,TTE：Transthoracic esophagectomy 經(jīng)胸手術(shù) THE：Transhiatal esophagectomy 經(jīng)食管裂孔手術(shù),29,經(jīng)左胸徑路在我國最為普遍,優(yōu)點(diǎn) 對于切除腫瘤、清掃淋巴結(jié)以及胃的游離均較為方便 創(chuàng)傷較小、手術(shù)時(shí)間較

11、短 術(shù)后死亡率以及并發(fā)癥發(fā)生率均較低 長期生存率接近Ivor Lewis手術(shù) 缺點(diǎn) 無法清掃上縱隔和頸部淋巴結(jié) 對術(shù)后肺功能有影響（與經(jīng)腹手術(shù)相比） 對于體型較大的患者手術(shù)較為困難,30,經(jīng)右胸徑路,西方國家常規(guī)使用Ivor Lewis手術(shù) 在我國主要依據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn) 更多用于腫瘤位于弓后或弓上水平 優(yōu)點(diǎn)： 便于清掃腹腔淋巴結(jié) 便于行幽門成形術(shù),31,經(jīng)右胸徑路,后外側(cè)切口 國外較多見 食管床暴露良好 術(shù)中需再次翻身、二次消毒鋪巾，耗時(shí)多 不能在直視下將胃拖至頸部、危險(xiǎn)性增加 前外側(cè)切口 我國使用較多 食管床暴露較差 手術(shù)時(shí)間較短 可在直視下將胃拖至頸部、危險(xiǎn)性較小,32,Transhiatal

12、esophagectomy (THE),西方國家較為普遍 西方國家以食管下段腺癌為主 腺癌主要為下段食管旁淋巴轉(zhuǎn)移 該視野下可以完成腫瘤的切除和下縱隔淋巴結(jié)的清掃 術(shù)后死亡率5 五年生存率與Ivor Lewis手術(shù)相仿 Simon Law, John Wong. World J Surg 2001; 25: 189-195,33,THE在我國的應(yīng)用,不適合作為常規(guī)徑路 我國以鱗癌為主、好發(fā)于中段食管 Orringer和Hurley的經(jīng)驗(yàn): 對于中段食管癌以及鱗癌效果不理想 往往用于上段食管癌或不能耐受經(jīng)胸手術(shù)者,34,Orringer關(guān)于THE的報(bào)道 Orringer, et al. Worl

13、d J. Surg. 2001;25:196-203,35,吻合技術(shù),胸內(nèi)吻合 國產(chǎn)吻合器：常州GW1、上海GF1 費(fèi)用較少、安全性能不及進(jìn)口吻合器 進(jìn)口吻合器：強(qiáng)生、外科 價(jià)格較貴、切割不全或釘合不全等機(jī)械故障較少 頸部吻合 連續(xù)或間斷手工縫合 吻合器吻合：操作難度大、胃食管的游離要求高 側(cè)側(cè)縫合器：操作難度較低、吻合口瘺減少 Orringer et al，2000,36,根治性切除,存在爭論 根治性切除無效？ 根治性切除可以提高治愈率？ 目前不作為首選手術(shù)方案 R0 切除 (complete macroscopic 85:59-71. Logan A. J Thorac Cardiovas

14、c Surg 1963;46:150-161. En bloc手術(shù)后局部復(fù)發(fā)18，手術(shù)死亡率36，5年生存率3052 Orringer MB,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:265-276; discussion 276-277. Altorki N, et al. Ann Surg 2001;234:581-587. Lerut T, et al. Ann Surg 1992;216:583-590.,38,En bloc,進(jìn)展的原發(fā)癌、淋巴結(jié)受益者見于少數(shù)回顧性研究 Altorki NK, et al.J Thorac Cardiovasc

15、 Surg 1997;114:948-955; discussion 955-956. Lerut T, et al. Ann Surg 1992;216:583-590. Hagen JA,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:850-858;discussion 858-859 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存率高歸因于腫瘤進(jìn)展?jié)u進(jìn)，可治愈的。 支持en bloc手術(shù)多見于回顧性資料，少見于隨機(jī)研究，存在選擇偏差和分期變化（Will Rogers effect）。Hagen的研究中，選擇en bloc手術(shù)基于病變局限，身體狀況好，生理狀況差，病變晚接受THE，明

16、顯存在選擇偏差 選擇年輕、病變局限、身體狀況好是en bloc手術(shù)效果好的保證 DeMeester TR,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;95:42-54.,39,En bloc手術(shù),支持者認(rèn)為可達(dá)到R0根治。R0根治是影響遠(yuǎn)期生存率的預(yù)后因子 Law S, et al. World J Surg 2001;25:189-195. Hermanek P. World J Surg 1995;19:184-190. 一項(xiàng)研究500例接受TTE，R0根治5年生存率29R1、R2則為0 Ellis FH Jr. Surg Oncol Clin N Am 19

17、99;8:279-294. 置疑者認(rèn)為食管癌發(fā)病時(shí)即有系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃只是姑息手術(shù) Orringer MB, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:265-276; discussion 276-277. 進(jìn)展?jié)u進(jìn)，由原位淋巴結(jié)再到遠(yuǎn)處局部復(fù)發(fā)低受益于en bloc手術(shù)，遠(yuǎn)期生存率高 Altorki NK, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:948-955; discussion 955-956. Hagen JA, et al. Ann Surg 2001;234:520-530; discuss

18、ion 530-531. Altorki N, et al. Ann Surg 2001;234:581-587.,40,a期食管癌,統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異 樣本較小，尚需隨機(jī)試驗(yàn)比較,41,根治性切除范圍,食管切除、食管胃頸部吻合 切除內(nèi)容包括食管和臨近淋巴結(jié) 不包括胸導(dǎo)管、奇靜脈和心包 （與西方國家en blok 的概念有差別） 兩野或者三野清掃（死亡率37）,42,根治性切除生存率比較 Weill-Cornell Mdical College(1998),43,不同分期食管癌根治性手術(shù)生存率AJCC,44,淋巴結(jié)的3野清掃 (3-FL),在日本作為中段食管癌的常規(guī)手術(shù) 部分西方國家的胸外科醫(yī)師亦開

19、始認(rèn)同此方法 Cornell Medical College AND University of Leuven 優(yōu)點(diǎn): 準(zhǔn)確的病理分期 （接近1/3患者分期上調(diào)） 對提高長期生存率有幫助 術(shù)后病理證實(shí)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者五年生存率仍達(dá)2530 死亡率可能略有提高（7）但尚可接受 Baba et al，1994；Kato et al，1994；Nishihira et al，1994,45,不同分期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（）,46,三野清掃,頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上1/3有46.3，下1/3有27,Akiyama H et al. Ann Surg 1994;220:364-372; discussion 3

20、72-373,47,有關(guān) 3-FL的爭論,有一定的技術(shù)難度 容易損傷喉返神經(jīng)（50），部分患者需氣管切開、長時(shí)間機(jī)械通氣 術(shù)后并發(fā)癥增加 術(shù)后生存質(zhì)量下降 如聲音嘶啞、吞咽困難、活動(dòng)耐力下降等 缺乏大樣本量的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)其優(yōu)點(diǎn),48,三野清掃,喉返神經(jīng)損傷率受手術(shù)技巧影響，僅6發(fā)生，而日本高達(dá)70 術(shù)后說話、吞咽功能的損害影響生活質(zhì)量，20的患者直到術(shù)后5年仍有影響 需要更高的技巧和隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)en bloc手術(shù)和三野清掃的益處,49,三野清掃與二野清掃比較五年生存率（）,.,50,日本三野清掃與二野清掃比較五年生存率（）隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),Kato H,et al. Ann Thorac Su

21、rg 1991;51:931-935. Nishihira T, et al。 Am J Surg 1998;175:47-51,51,三野清掃,在西方，Lerut分析37例三野清掃顯示可以提高分期的準(zhǔn)確度（37有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，17胃食管接合部腫瘤有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），但總生存率無差異 Altorki分析80例三野清掃（西方最大病例組），手術(shù)死亡率5，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36，5年生存率 51（淋巴結(jié)陰性者88陽性者25）,52,幽門成形在食管切除術(shù)中的應(yīng)用,不是常規(guī)操作 術(shù)后發(fā)生胃排空障礙者低于3 經(jīng)右胸徑路或經(jīng)腹徑路操作簡便 經(jīng)左胸徑路不易施行,53,胸腔鏡在食管切除中的應(yīng)用,國內(nèi)外文獻(xiàn)認(rèn)為VA

22、TS行食管癌根治可行 Perry Y et al，Pittsburgh Medical Center，2002 適用于一般情況或肺功能較差不能耐受常規(guī)開胸手術(shù)的患者 術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率與常規(guī)手術(shù)相似 與常規(guī)手術(shù)之間長期生存率的差別尚無定論,54,胸腔鏡切除食管,電視胸腔鏡不僅可用于食管癌的分期，亦可用于食管癌的切除。 1992年P(guān)eracchia最早用于臨床，國內(nèi)許多醫(yī)院亦相繼開展。 采用電視胸腔鏡下食管癌切除，創(chuàng)傷小，可以清掃淋巴結(jié)，但手術(shù)操作時(shí)間較長，延長了單肺通氣的時(shí)間。淋巴結(jié)清掃需要豐富的經(jīng)驗(yàn)， 術(shù)后是否能降低并發(fā)癥的發(fā)生尚需證實(shí)，因而這一技術(shù)需要進(jìn)一步研究。,55,Minima

23、lly Invasive Esaphagectomy微創(chuàng)食管切除,MIE目的： 減少并發(fā)癥和死亡率 不降低長期生存率和治愈機(jī)會 Luketich報(bào)導(dǎo)222例（19962002）,56,MIE爭議,57,新輔助治療在食管癌中的應(yīng)用,理由 大多食管癌診斷明確時(shí)均為中晚期 對一部分患者來說手術(shù)均為姑息性 存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率 術(shù)前了解耐藥種類、便于術(shù)后方案選擇 缺點(diǎn) 延誤手術(shù)時(shí)機(jī) 僅有50的患者對術(shù)前治療有反應(yīng),58,新輔助治療在食管癌中的應(yīng)用,化療 以DDP加5-Fu為主 不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后死亡率 存在完全緩解（CP）的患者可能有益 未明顯提高生存率 Girling et al，Lanc

24、et，2002 放療 術(shù)前總劑量為2040Gy 理論上講可通過最佳的局部控制而延長生存率 1147病例的meta分析顯示未明顯提高生存率 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 1;41(3):579-83,59,新輔助治療在食管癌中的應(yīng)用,術(shù)前放化療 DDP加5-FU 放射劑量4060Gy 用于stage IIIII患者 完全緩解率（CP）有所提高 對提高五年生存率可能有所幫助 目前存在爭議，尚需進(jìn)一步研究證實(shí),60,放療與手術(shù)相結(jié)合的綜合治療,61,術(shù)前放療,目的：使瘤體縮小，外侵的瘤組織退變軟化，與相鄰器官的癌性粘連轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維性粘連而便于手術(shù)切除 對于術(shù)前檢查

25、病變位置較高、瘤體較大、外侵較多、估計(jì)手術(shù)切除困難的病人均可行術(shù)前放療。 放療劑量：目前認(rèn)為以3040Gy為好，劑量太小達(dá)不到縮小瘤體目的；劑量太大，則縱隔纖維化較重，增加手術(shù)難度，同時(shí)也會因放射損傷增加術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥機(jī)會 放療后以間隔23周手術(shù)為好，間隔期太短，照射野仍充血水腫，影響手術(shù)操作；間隔期過長，則失去術(shù)前放療作用,62,術(shù)前放療,Nakayama首先報(bào)導(dǎo)回顧性數(shù)據(jù)顯示術(shù)前放療的好處 6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)Meta分析未能證實(shí) Nygaard報(bào)導(dǎo)3年生存率術(shù)前放療達(dá)20，對照組僅5(只有鱗癌入組，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，早期T1組單純放療組病例比例過大，半數(shù)接受化療) Huang也報(bào)導(dǎo)術(shù)前放

26、療生存率高（46:25），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) Launois分析67例SCC接受40Gy放療812天，8天內(nèi)手術(shù)，手術(shù)切除率5年生存率無差異（放療組9.5，對照組11.5） 歐洲癌癥治療研究組織(EORTC):102例SCC術(shù)前接受放療，總生存率、手術(shù)切除率無差異，放療組局部復(fù)發(fā)略低（46:67），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,63,術(shù)前放療目前無證據(jù)表明能提高生存率。,64,術(shù)后放療,對生存率無明顯影響 僅僅減少淋巴結(jié)陰性患者的局部復(fù)發(fā)率 由35降低至10 僅應(yīng)用于不完全切除或切緣陽性者 根治性切除術(shù)后不推薦使用 復(fù)發(fā)率僅為10 Surg Gynecol Obstet 1991 Aug;173(2):123-

27、30,65,術(shù)后放療,目的：消滅術(shù)后殘存或可能殘存的瘤組織 對術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌組織已侵及鄰近器官而不能作徹底切除或術(shù)中發(fā)現(xiàn)食管旁縱隔有淋巴結(jié)行清掃可能不徹底者應(yīng)行術(shù)后放療 一般認(rèn)為術(shù)后放療可提高局控，但在改善遠(yuǎn)期生存率上無意義 術(shù)后放療不宜作為根治性食管鱗癌的輔助治療手段。,66,術(shù)后放療,Kasai率先報(bào)導(dǎo)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)后放療組生存率提高 隨機(jī)試驗(yàn)未能證實(shí)。 Teniere對221例SCC隨機(jī)給予4555Gy術(shù)后放療或單純手術(shù)，總生存率無差異，局部復(fù)發(fā)減少（10：35），僅淋巴結(jié)陰性者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 Fok隨機(jī)分析130例SCC和AC接受單純姑息、根治手術(shù)或術(shù)后放療（3.5Gy/區(qū)3周，劑量49G

28、y）、姑息組52.5Gy。姑息切除組局部復(fù)發(fā)明顯降低20：46，對根治切除無影響，總生存率均無影響 大劑量放療引起37胃并發(fā)癥8死亡 術(shù)后放療可能對切緣陽性者減少局部復(fù)發(fā)，對總生存率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無影響。,67,化療與外科手術(shù)相結(jié)合的綜合治療,術(shù)前化療：對于預(yù)防和治療腫瘤全身轉(zhuǎn)移，化療是目前唯一確切有效的方法。近年來，化療已逐步成為食管癌綜合治療的重要組成部分。 食管癌術(shù)前化療的目的，首先是控制食管原發(fā)灶，使腫瘤體積縮小，臨床期別降低，以利于手術(shù)切除; 第二是提高對微小轉(zhuǎn)移灶的控制，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)和播散。,68,術(shù)前化療,臨床療效4065，病理完全緩解率010，手術(shù)切除率4080。中位生存期18

29、28月。這可能延遲手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率沒有增加 Roth （Anderson癌癥中心）：比較術(shù)前、術(shù)后給予DDP、VDS、博來霉素與單純手術(shù)組，術(shù)后并發(fā)癥沒有增高，化療組47緩解率但對切除率沒有幫助。平均隨訪30月，化療有效組總生存期明顯延長（中位生存期化療有效組20月，無效組6.2月，單純手術(shù)組8.6月）。 Kelsen（北美多中心隨機(jī)試驗(yàn)）：沒有顯示術(shù)前化療的益處。該試驗(yàn)欠缺之處是只有70患者完成了計(jì)劃的化療周期，化療計(jì)劃本身過于強(qiáng)烈：術(shù)前3療程DDP5Fu，術(shù)后2療程。84患者至少術(shù)前接受2療程化療。中位生存期化療組14.9月，單純手術(shù)組16.1月（p0.52）。 Lancet（英國

30、醫(yī)學(xué)研究委員會）：術(shù)前化療2療程（DDP劑量略高80mg/m2）?；熃邮苈矢?，90接受2療程化療。允許臨床醫(yī)師給予放療，但只有很少患者接受放療。結(jié)果顯示，手術(shù)切除率略升高（60：54%，p0。001）,總生存率提高，2年生存率43：34。,69,術(shù)前化療,術(shù)前化療的毒性、術(shù)后并發(fā)癥沒有明顯增加，手術(shù)切除率沒有增加 新輔助治療、輔助治療中單獨(dú)給予化療未能達(dá)到共識。,70,術(shù)后化療,又稱保駕化療，是指食管癌經(jīng)根治性切除術(shù)后，為了進(jìn)一步消滅體內(nèi)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶而加用的化療。 化療時(shí)機(jī)，因從理論上講，術(shù)后一些殘存處于休止期的瘤細(xì)胞會因減瘤而大量進(jìn)入增殖期，使瘤體倍增時(shí)間大為縮短；同時(shí)因術(shù)后患者血

31、液處于高凝態(tài)，機(jī)體免疫力低下，此段時(shí)間也會是癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的有利時(shí)機(jī)，故目前認(rèn)為越早越好，一般要求在術(shù)后2周內(nèi)進(jìn)行，最遲不超4周。,71,術(shù)后化療,目前療效不明確 可能對術(shù)后淋巴結(jié)陽性者有效 五年生存率由35提高至53（P0.06） 對于不完全切除或切緣陽性者 如患者情況許可可以聯(lián)合放療，否則僅行放療,72,術(shù)后放療與術(shù)后化療效果比較,術(shù)后病例隨機(jī)分配 N=258,放療,化療 DDP/VDS2,五年生存率 : 44%,五年生存率: 42% 局部復(fù)發(fā)時(shí)間亦無差異,Chest 1993 Jul;104(1):203-7,73,放療、化療相結(jié)合的綜合治療,放療和化療同期應(yīng)用 某些化療藥物，如順鉑、氟尿嘧

32、啶、博來霉素、絲裂霉素等，對食管癌放療有一定的增敏作用。 在臨床上，放療和化療同期應(yīng)用，目的是想利用這些化療藥的放射增敏達(dá)到提高放療對局部病灶的控制力； 另一方面，作為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，其本身也對局部病灶或全身可能存在的播散病灶有殺滅作用；故臨床將二者同期應(yīng)用，應(yīng)有療效互補(bǔ)，效應(yīng)相加之功效。 在提高局部控制和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面同期放化療優(yōu)于序貫放化療； 毒副作用方面同期放化療重于序貫放化療或單獨(dú)放療和化療。,74,放療、化療相結(jié)合的綜合治療,放療后化療： 全面清掃全身潛在的隱匿病灶 通過化療殺滅原發(fā)病灶中因乏氧等因素抗放射而殘存的腫瘤細(xì)胞 化療后放療 用放射來消滅那些對化療不敏感而殘留的腫

33、瘤細(xì)胞，以期更好提高局部控制率和遠(yuǎn)期生存率。,75,放療、化療、手術(shù)三者的綜合應(yīng)用,目前治療食管癌的流行走向。 放、手、化三者相結(jié)合治療，目的是為了更徹底地治療食管癌，以求得更好的局部控制率、無病生存期和遠(yuǎn)期生存率。 目前研究較多的是在術(shù)前應(yīng)用放、化療治療。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為術(shù)前放、化療可降低分期級別，提高手術(shù)切除率和5年生存率。,76,食管癌患者總的5年生存率58 食管切除者5年生存率2025 術(shù)前化療：殺死遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶 放射增敏 術(shù)前放療：消除原發(fā)治療手術(shù)時(shí)可能殘留灶,77,新輔助化放療 非隨機(jī)試驗(yàn),78,新輔助化放療,Jones證實(shí)術(shù)前45Gy5Fu毒性小。41完全緩解的患者中位生存期36月，

34、與非完全緩解者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（45：23，p0.13），但無瘤生存期延長（p0.007） Wayne State University (Detroit, MI)的Leichman進(jìn)行的初步研究中，選擇SCC術(shù)前化放療（5FuDDP，30Gy3周），71完成治愈性切除治療，47病理完全緩解，手術(shù)死亡率27。反應(yīng)好者中位生存期24月，研究中所有患者中位生存期18月 Southwest Oncology Group (SWOG)8037 trial有113例患者入組，化療方案類似，同步放療30Gy術(shù)前。71例接受手術(shù)，手術(shù)死亡率11，3年生存率16，無人活過4年 密歇根大學(xué)應(yīng)用THE手術(shù)。Fora

35、stiere選擇病例包括AC和SCC，接受44Gy22區(qū)術(shù)前放療聯(lián)合DDP/5Fu化療，90手術(shù)切除切緣沒有殘留，40完全緩解，所有患者中位生存期31.3月，2年生存率58，誘導(dǎo)化放療組分別為58月、78。,79,新輔助化放療 隨機(jī)試驗(yàn),80,6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)比較誘導(dǎo)化放療與單手術(shù)效果,81,新輔助化放療,密歇根大學(xué)的Urba：隨機(jī)分配100例患者接受術(shù)前同步化放療（DDP20mg/m2第15天，1721天，長春堿1mg/m2第14天，1721天，45Gy每天2次每次1.5Gy）或單純THE手術(shù)。初步結(jié)果顯示中位生存期無差異（1.46：1.48年）2年生存率無差異（41：36）。長期隨訪（平均5.

36、2年）中位生存期無差異（1.41：1.46年），局部復(fù)發(fā)率略低（19：39，p0.04）。單變量分析3年生存率臨界（32：15，p0.07）多變量分析有差異p0.04。 Walsh報(bào)導(dǎo)113例中、下段AC（包括賁門），術(shù)前2療程化放療（5Fu15mg/m2/24h第15天，DDP75mg/m2第7天，同步放療2.67Gy每天至40Gy）。平均隨訪8月，中位生存期延長（16：11月，P001），3年生存率32：6，p0.01）。該試驗(yàn)倍受爭議之處是手術(shù)對照組過高的手術(shù)死亡率9、過低的3年生存率6。 歐洲癌癥治療研究組織EORTC的Bosset：報(bào)導(dǎo)282例臨床判斷可切除SCC患者隨機(jī)分配術(shù)前聯(lián)合

37、用藥療法或單純手術(shù)。特別之處是每區(qū)大劑量放療3.7Gy分程放療休息2周。化療不足量DDP80mg/m2第02天放療前。3年無瘤生存率40：28，中位生存期（19月）3年生存率36無提高。 這三個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果要考慮入組病例數(shù)少，隨訪期短，治療方案的局限性。,82,食管癌術(shù)前常規(guī)作誘導(dǎo)治療？,體重及全身狀況下降者不能耐受誘導(dǎo)治療 誘導(dǎo)治療手術(shù)需時(shí)34月，占中位生存期1214月的1/3，但僅2530患者PCR，7075未治愈者失去早日改善進(jìn)食和家人聚集的時(shí)間,83,完善術(shù)前化放療方法,采取超分割放療 Adelstein DJ, et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:

38、203a. Raoul JL,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:29-34. Adelstein DJ,et al. Cancer 1997;80:1011-1020. Stahl M, et al. J Clin Oncol 1996;14:829-837. Nguyen NP, et al. Am J Clin Oncol 2002;25:358-364. 高的完全緩解率代價(jià)是巨大的毒性反應(yīng) Raoul JL,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:29-34. 沒有提高長期生存率 Jon

39、es DR,et al. Ann Thorac Surg 1997;64:185-191; discussion 191-192. Forastiere AA, et al. Cancer J Sci Am 1997;3:144-152. Stahl M, et al. J Clin Oncol 1996;14:829-837 ， Bates BA, et al. J Clin Oncol 1996;14:156-163. 近距離放射療法毒性大 Gaspar LE, et al. (Radiation Therapy Oncology Group Study 9207): final repo

40、rt. Cancer 2000;88:988-995.,84,常用化療藥物,60年代和70年代食管癌化療以單藥為主，常用的藥物有博來霉素（BLM）、絲裂霉素（MMC）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、阿霉素(ADM)、氨甲碟呤(MTX)、鬼臼乙叉甙(VP-16)等，有效率在15%左右，無完全緩解的報(bào)道 因?yàn)闈撛诘姆味拘裕瑖釨LM已不用于食管癌的聯(lián)合化療；MMC也因?yàn)槔鄯e性骨髓毒性，已很少用于食管癌的聯(lián)合化療，更多的以5-FU代替 80年代，順鉑（DDP）開始用于治療食管癌，共有7個(gè)報(bào)道單藥DDP治療食管癌。6個(gè)報(bào)道單藥順鉑50120 mg/m2，每34周為一周期治療食管癌，總有效率21%。另1個(gè)報(bào)

41、道順鉑120mg/m2每2周重復(fù)（d1、d15）治療15例術(shù)前化療患者，有效率73%。 植物堿類藥去甲長春花堿（NVB），作用于微管，抑制微管裝備。據(jù)EORTC報(bào)道用于初次化療的食管癌患者，有效率20%；與DDP聯(lián)合，有效率32% 低于5%有效率的化療藥有異環(huán)磷酰胺（IFO）、卡鉑。期臨床研究顯示卡鉑與長春花堿治療16例食管癌，無1例緩解。因此，在食管癌的化療中不推薦以卡鉑代替DDP。,85,5-FU、DDP,食管癌最常用的聯(lián)合化療方案是DDP和5- FU的聯(lián)合，有效率25%35%。 只有一篇報(bào)道隨機(jī)對比DDP與DDP同連續(xù)靜滴5-FU聯(lián)合，為期臨床研究，共92例，單藥順鉑組有效率18% DD

42、P+5-FU組有效率36%，兩組生存無顯著差異；但DDP+5-FU組毒性更大，化療毒性相關(guān)死亡率16%，而單藥順鉑組無治療相關(guān)死亡。 另有期臨床報(bào)道隨機(jī)對比DDP+5-FU（CF），F(xiàn)AMTX（ADM+MTX+5-FU）和ELF（VP-16+CF+5-FU）治療食管癌、胃癌，有效率10%20%，中位生存少于8個(gè)月。 有人提出加用5-FU 并不增加DDP療效。,86,化療新藥物,87,化療新藥物紫杉類,紫杉類藥作用的靶點(diǎn)是微管，抑制微管解聚。放療增敏劑，可能同步細(xì)胞周期中對放療敏感的G2/M期。 Ajani等11首先報(bào)道單藥紫杉醇（PTX）250 mg/m2每3周1次連續(xù)24小時(shí)靜滴，治療晚期食

43、管癌50例，有效率32%，中位緩解期17周。含PTX的聯(lián)合化療治療食管癌取得了進(jìn)一步令人鼓舞的療效。 Van der Gaast等12報(bào)道PTX 100160mg/m2與DDP60mg/m2聯(lián)合的期臨床治療晚期食管癌，雙周為一周期，共31例，有效率55%，耐受性好。 Ilson等 13報(bào)道PTX175mg/m23小時(shí)靜滴d1聯(lián)合DDP 20mg/m2d1-5及5-FU1g/m2 d1-5連續(xù)靜滴，21天為1周期，治療61例食管癌，有效率48%，中位緩解期5.7個(gè)月, 中位生存期10.8個(gè)月，但毒副反應(yīng)重，46%患者需減量化療。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療30例晚期食管癌患者，PTX 175mg

44、/m2 d1和DDP 40mg/m2 d2、d3，21天為1周期，有效率為57.1%，其中完全緩解5例（17.9%），部分緩解11例（39.3%）。 三藥聯(lián)合的療效不高于二藥聯(lián)合PTX+ DDP，增加5-FU只增加毒性。,88,化療新藥物紫杉類,單用或加用DDP，對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移效果較高40，完全緩解15（紫杉醇250mg/m2每21天，DDP50mg/m2每14天重復(fù)） van der Gaast A, et al. Br J Cancer 1999;80:1052-1057. van der Gaast A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:303a

45、. 局部進(jìn)展期，TP方案有效率47（紫杉醇200mg/m2超過24小時(shí)，DDP75mg/m2給藥2次） Philip PA, et al. Semin Oncol 1997;24(suppl 19):S19-86-S19-88.,89,化療新藥物紫杉類,Bains （Memorial Sloan Kettering癌癥中心）：2期試驗(yàn)， 順鉑30mg/m2 weekly紫杉醇3080mg/m2放療50.4Gy后2療程順鉑75mg/m2紫杉醇175mg/m2。 41例入組36例完成治療。 誘導(dǎo)化療后92（35/38）患者吞咽困難癥狀改善，35完成化療和10完成化放療的患者出現(xiàn)3/4級骨髓抑制。3

46、6例中的9例（22）完全緩解，33例（92）手術(shù)沒有殘留，2例（5）出現(xiàn)3級食管炎。 方案耐受性好，產(chǎn)生迅速的吞咽困難改善，切除率高，病理完全緩解率高。 需要進(jìn)一步的3期臨床驗(yàn)證。 Bains MS, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:270-277.,90,化療新藥物紫杉類,Fox癌癥中心：29例可切除患者接受同步化放療（60Gy，連續(xù)滴注5Fu200225mg/2/d，紫杉醇25，40，50或60mg/m2/week超過1小時(shí)，DDP25mg/m2/week緊接紫杉醇貫穿放療過程），患者接受術(shù)后4療程紫杉醇（175mg/m2 over 3ho

47、ur）+DDP(75mg/m2 every 3 weeks) 或者化放療前TP，誘導(dǎo)化療后重新分期，46周后手術(shù)。27例適宜于分析。毒性最大的出現(xiàn)在紫杉醇50mg/m2 over 1 hour weekly，DDP25mg/m2 over 1 hour weekly，5Fu200mg/m2/d連續(xù)滴注，放療60Gy組。22例完成治療接受手術(shù)切除，4例完全緩解，18例部分緩解，無死亡。最常見的劑量相關(guān)的毒性是粘膜炎和食管炎。中位生存期205周（26303周），4年隨訪，10例（45）無病存活 Goldberg M, et al. /ac/1,1003,_12-002489-00_18-002002-00_19-00612,00.asp, accessed 01/11/03.,91,化療新藥物奧沙利鉑 （OXP）