1、孕產(chǎn)婦常用藥物不良反應(yīng)防治,產(chǎn)二科 滿(mǎn)冬梅,藥物不良反應(yīng)起源,-新藥的研究與評(píng)價(jià)以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的規(guī)范化建設(shè)，是以生命為代價(jià)的。 1880英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告了用氯仿麻醉導(dǎo)致病人突然死亡。 18901950年，歐洲和亞洲由于使用甘汞通便、驅(qū)蟲(chóng)和制牙粉，造成汞中毒，引起585名兒童死亡。 19001949年，歐美使用蛋白銀消毒抗炎，造成100多萬(wàn)人銀質(zhì)沉淀癥,1922年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)報(bào)告用胂劑治療梅毒引起黃疸。 19221970年，許多國(guó)家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞缺乏，死亡超過(guò)2000人。 19301960年，許多國(guó)家使用醋酸鉈治療頭癬引起鉈中毒，造成半數(shù)用藥者死亡（超過(guò)萬(wàn)人）。 1935年

2、前后，歐美等國(guó)約有百萬(wàn)人應(yīng)用二硝基酚減肥，結(jié)果造成萬(wàn)人失明、人死亡。 1935年，歐、美、加等國(guó)使用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎病、500人死亡。,1937年，美國(guó)使用含二甘醇的磺胺醯劑抗菌消炎，引起肝腎損害，造成358人中毒、107人死亡。 1940年，許多國(guó)家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘，引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。 1954年，法國(guó)使用二磺二基錫治療疥蟲(chóng)和粉刺，引起神經(jīng)毒性、腦炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。 19611962年，聯(lián)邦德國(guó)等個(gè)國(guó)家，給孕婦服用反應(yīng)停止吐，導(dǎo)致成千上萬(wàn)個(gè)海豚式畸形嬰兒。,什么是藥品不良反應(yīng)？,根據(jù)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)

3、測(cè)管理辦法 藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等。,藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機(jī)理分類(lèi),類(lèi)：由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，一般與藥物劑量有關(guān)，在人群中的發(fā)生率高，但死亡率低。 類(lèi)：與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)，與劑量無(wú)關(guān)，通常很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。雖然發(fā)生率低，但死亡率高。如過(guò)敏反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。 類(lèi)：發(fā)生機(jī)理不明確，潛伏長(zhǎng)，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。如致癌反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？,國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委

4、員會(huì)（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，簡(jiǎn)稱(chēng)CIOMS）推薦用下列術(shù)語(yǔ)和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率： 十分常見(jiàn)（10%） 常見(jiàn)（1%，10%） 偶見(jiàn)（0.1%，1%） 罕見(jiàn)（0.01%，0.1%） 十分罕見(jiàn)（0.01%）,經(jīng)過(guò)國(guó)家審批的藥品為什么還會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng),各國(guó)的新藥審批主要依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分病人臨床試驗(yàn)的結(jié)果。 動(dòng)物與人在生理、病理上有許多不同的地方； 臨床試驗(yàn)又存在觀察時(shí)間短、參加人數(shù)少等局限性。 許多發(fā)生率低、需要大樣本、較長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，在審批時(shí)難以充分了解。,康泰克事件（18

5、98-2000-2001年）,關(guān)于暫停使用和銷(xiāo)售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告 各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局，解放軍總后衛(wèi)生部，武警總部衛(wèi)生部：根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)資料及有關(guān)資料顯示，服用含苯丙醇胺(簡(jiǎn)稱(chēng)PPA)的藥品制劑，如復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊(康泰克緩釋膠囊)、復(fù)方氨酚美沙芬片(康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片)、復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液、復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來(lái)酸卡比沙明膠囊、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等易發(fā)生心律失常、

6、高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)；美國(guó)食品與藥品管理局近期也有服用含PPA的藥品發(fā)生出血性中風(fēng)或腦出血病例的報(bào)道。這表明該藥品制劑存在不安全問(wèn)題。為確保人民群眾用藥安全，我局研究決定：自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷(xiāo)售所有含PPA的藥品制劑。特此通告 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 二年十一月十五日,孕產(chǎn)婦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1、孕激素增加導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減弱，藥物在消化道停留時(shí)間延長(zhǎng)。 2、葡萄糖醛酸藥物的結(jié)合能力被抑制，藥物在體內(nèi)積蓄增加。 3、雌激素水平增加，膽汁在肝內(nèi)淤積，藥物在肝臟清除速度下降。 4、腎臟濾過(guò)率增加，藥物經(jīng)腎臟排出加快 5、白蛋白濃度低，血中游離藥物濃度增加。,藥物對(duì)不同妊娠時(shí)期的影響,著床前期（受精后2

7、周內(nèi)）：受精卵與母體組織尚未直接接觸，用藥對(duì)其影響不大，若藥物毒性極強(qiáng)，可造成流產(chǎn)。 晚期囊胚著床后至12周是藥物的致畸期，此時(shí)用藥，其毒性能干擾胚胎、胎兒組織細(xì)胞正常分化，造成畸形。 妊娠12周至分娩，胎兒各器官已形成，藥物致畸作用明顯減弱，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以一直存在。,哺乳期患者藥物的應(yīng)用,通常母乳中藥物含量不高，不超過(guò)哺乳期患者每日藥量的；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、磺胺類(lèi)、甲硝唑等。 青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)乳汁中含量較低。 哺乳期患者避免使用氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、磺胺藥,抗菌藥物不良反應(yīng)防治,抗菌藥物分類(lèi) 貝塔內(nèi)

8、酰胺類(lèi)（妊娠期首選） 氨基糖苷類(lèi)（妊娠期禁用） 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)（妊娠期禁用） 林可胺類(lèi) 喹諾酮類(lèi)（妊娠期禁用） 甲硝唑類(lèi),一、青霉素類(lèi)的主要不良反應(yīng),過(guò)敏性反應(yīng) 泌尿系統(tǒng)反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),青霉素類(lèi)的主要不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率。 大多數(shù)為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、溶血及血清病樣反應(yīng)。類(lèi)患者相對(duì)禁用內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。 少數(shù)為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)：萬(wàn)分之一發(fā)病率其中是致命的。主要表現(xiàn)：給藥后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣或過(guò)敏癥狀等。這類(lèi)患者禁用內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。,過(guò)敏性休克,發(fā)生時(shí)間：73%是首次口服后30 分鐘以?xún)?nèi)發(fā)生, 具有典型的過(guò)敏性休克

9、的特征血壓下降。發(fā)生最早的是口服1 分鐘后，血壓迅速下降至零。多次口服后遲發(fā)性過(guò)敏性休克最長(zhǎng)時(shí)間為口服后6h ，繼皮疹后發(fā)生休克癥狀。 救治方法：按青霉素過(guò)敏性休克搶救方法施救,一般在30 分鐘以?xún)?nèi)恢復(fù)。如果搶救不及時(shí),可引起死亡。,藥疹,發(fā)生時(shí)間：最短的在首次口服后20 分鐘, 最長(zhǎng)在連續(xù)用藥后的第28 天。絕大部分(89.16 %) 在距首次口服后6h2 周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。 癥狀：紅色小粟粒樣丘疹、斑疹, 并逐漸融合成片; 瘙癢; 出疹順序?yàn)橄葟闹?再向軀干泛發(fā)于全身,以軀干發(fā)疹為甚。個(gè)別伴血管神經(jīng)性水腫和發(fā)熱、皮膚潮紅等。 恢復(fù)時(shí)間：76.71 %的病例可在停藥后24小時(shí)2 周內(nèi)恢復(fù)。如果

10、未能及時(shí)停藥,或年齡較小或太大,或特異質(zhì), 可能引起嚴(yán)重后果。,二、頭孢菌素類(lèi)抗生素不良反應(yīng),目前，已有四代產(chǎn)品，應(yīng)用十分廣泛，主要有八大不良反應(yīng)。 （1）過(guò)敏反應(yīng) 頭孢菌素類(lèi)藥物可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)。頭孢菌素的過(guò)敏性休克類(lèi)似青霉素休克反應(yīng)。兩類(lèi)藥物間呈現(xiàn)不完全的交叉過(guò)敏反應(yīng)(36%)。因此，對(duì)青霉素過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用， （2）胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào) 多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)。頭孢菌素類(lèi)藥物對(duì)腸道菌群有較強(qiáng)的抑制作用，長(zhǎng)期或大劑量使用頭孢菌素類(lèi)抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如

11、偽膜性腸炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代頭孢菌素為甚。 （3）肝毒性 多數(shù)頭孢菌素大劑量使用可導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酯酶、血膽紅素等值的升高。 （4）造血系統(tǒng)毒性 頭孢菌素偶可致紅細(xì)胞或白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增多等。以及急性溶血性貧血、再生障礙性貧血、紫癜。,（5）腎損害 絕大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表現(xiàn)為血尿、尿潴留、尿頻尿急、急性腎炎、腎功能衰竭等。其中頭孢噻啶的腎損害作用最顯著。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類(lèi)抗生素、右旋糖苷合用，腎損害顯著增強(qiáng)。 （6）凝血功能障礙 由于頭孢菌素抗生素都能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，使凝血

12、機(jī)制發(fā)生障礙，因此具有潛在的致出血作用。凝血功能障礙的發(fā)生與頭孢菌素抗生素藥物的用量大小，療程長(zhǎng)短直接有關(guān)。嚴(yán)重者出現(xiàn)消化道出血。 （7）神經(jīng)系統(tǒng)損害: 表現(xiàn)為頭痛、三叉神經(jīng)痛、錐體外系反應(yīng)、腦水腫、顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)炎、癲癇、驚厥、抽搐，產(chǎn)生幻覺(jué)、興奮多語(yǔ)等。（亞胺培南有中樞興奮反應(yīng)） （8）與乙醇聯(lián)用產(chǎn)生“雙硫醒”樣反應(yīng) 雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生不適反應(yīng)而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有類(lèi)雙硫醒的功能。當(dāng)與乙醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（喝酒或者接觸酒精等），也可引起體內(nèi)乙醛蓄積而呈“醉酒狀”。,三、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（紅霉素，羅紅霉素）,肝損害：停藥即可。 胃腸道反應(yīng)：盡量選擇其他

13、類(lèi)藥物，如必須選擇此類(lèi)藥物，可盡量選擇午間或晚間服用，避免清晨服用。,四、林可胺類(lèi)：克林霉素,不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)道該藥注射液病例共503例。其中： 皮膚損害318 例(63 %) , 消化系統(tǒng)癥狀165例(28 %) , 呼吸困難6 例, 過(guò)敏性休克14 例。,林可霉素和克林霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用,1. 作用機(jī)制：兩藥有神經(jīng)肌肉阻滯作用，其作用點(diǎn)是全方位的，即對(duì)突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。 2. 聯(lián)合用藥問(wèn)題：本類(lèi)藥與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素類(lèi)) 等聯(lián)用時(shí)，均可能因其各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出

14、現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導(dǎo)致呼吸與心跳驟停。,八、甲硝唑類(lèi),消化系統(tǒng)最為常見(jiàn)（5 8 . 6 % ） 其次為神經(jīng)系統(tǒng)（3 4 . 3 %） 皮膚及附件損害（2 4 . 8 % ） 以上副反應(yīng)停藥后大多可緩解 甲硝唑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)動(dòng)物胎仔有致畸作用，但對(duì)人類(lèi)無(wú)明確報(bào)道，故妊娠前三月慎用，哺乳期慎用。,其他藥物,地塞米松（糖皮質(zhì)類(lèi)激素） 硫酸鎂 硫酸沙丁胺醇 硝苯地平片 硝普鈉 腎素血管緊張素類(lèi)藥物 地西泮 哌替啶 對(duì)乙酰氨基酚 阿司匹林,地塞米松,產(chǎn)科多應(yīng)用于促胎肺成熟，為短期小量用藥，一般多無(wú)不良反應(yīng)。 可能造成胎兒線粒體代謝障礙，影響胎兒有絲分裂，造成均小型胎兒生長(zhǎng)受限

15、。 妊娠期糖尿病孕婦使用可能造成孕婦血糖升高，可檢測(cè)血糖，必要時(shí)使用胰島素治療。,硫酸鎂,1靜脈注射硫酸鎂常引起潮紅、出汗、口干等癥狀，快速靜脈注射時(shí)可引起惡心、嘔吐、心慌、頭暈，個(gè)別出現(xiàn)眼球震顫，減慢注射速度癥狀可消失。 2腎功能不全，用藥劑量大，可發(fā)生血鎂積聚，血鎂濃度達(dá)5mmol/L時(shí)，可出現(xiàn)肌肉興奮性受抑制，感覺(jué)反應(yīng)遲鈍，膝腱反射消失，呼吸開(kāi)始受抑制，血鎂濃度達(dá)6mmol/L時(shí)可發(fā)生呼吸停止和心律失常，心臟傳導(dǎo)阻滯，濃度進(jìn)一步升高，可使心跳停止。 3連續(xù)使用硫酸鎂可引起便秘，部分病人可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，停藥后好轉(zhuǎn)。 4極少數(shù)血鈣降低，再現(xiàn)低鈣血癥。 5鎂離子可自由透過(guò)胎盤(pán)，造成新生兒高

16、血鎂癥，表現(xiàn)為肌張力低，吸吮力差，不活躍，哭聲不響亮等，少數(shù)有呼吸抑制現(xiàn)象。 6少數(shù)孕婦出現(xiàn)肺水腫。,硫酸鎂不良反應(yīng)防治,1、使用過(guò)程中定時(shí)檢測(cè)膝反射、呼吸、脈搏、尿量，備葡萄糖酸鈣注射液。嚴(yán)格控制輸注速度，負(fù)荷劑量后，每小時(shí)不超過(guò)2g。 2、出現(xiàn)膝腱反射明顯減弱或消失，或呼吸次數(shù)每分鐘少于1416次，每小時(shí)尿量少于2530ml或24小時(shí)少于600ml，應(yīng)及時(shí)停藥。如出現(xiàn)急性鎂中毒現(xiàn)象，可用鈣劑靜注解救，常用的為10%葡萄溏酸鈣注射液10ml 緩慢注射。 3、腎臟對(duì)鎂離子代謝較快，若腎功能無(wú)異常，尿量每小時(shí)大于20ml，輸注速度小于2g/L，基本不會(huì)導(dǎo)致鎂離子中毒。,硫酸沙丁胺醇片,妊娠C類(lèi)。

17、心血管功能不全、高血壓、甲亢、糖尿病及妊娠患者慎用。 有可能引致嚴(yán)重的血鉀過(guò)低癥，若病人所患的是急性嚴(yán)重哮喘，尤須注意此不良效應(yīng)，因?yàn)橥瑫r(shí)服用黃嘌呤誘導(dǎo)藥，類(lèi)固醇和利尿藥，以及出現(xiàn)缺氧情況，均會(huì)使血鉀過(guò)低情況轉(zhuǎn)劇，遇有此等情況，必須小心監(jiān)控血清鉀水平。,硫酸沙丁胺醇,不良反應(yīng)： 主要是對(duì)心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用，如頭痛、頭暈、失眠，偶見(jiàn)肌肉和手指震顫、心悸、血壓波動(dòng)等。長(zhǎng)期使用能產(chǎn)生耐藥性，可能加重哮喘。 防治辦法：出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，立即停藥，觀察患者生命體征。,硝苯地平片,硝苯地平的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，但易于耐受，且隨劑量的減小輕，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛，其次有發(fā)熱感，面朝紅，足部

18、水腫及液體潴留等，這些實(shí)際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響。不良反應(yīng)一般在用藥后1、2周出現(xiàn)，以后逐漸消退，一般副作用發(fā)生后不需停藥。,硝普鈉,硝普鈉能迅速透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保持較高濃度，其代謝產(chǎn)物（氰化物）對(duì)胎兒有毒性作用，不宜在妊娠期使用。 孕期應(yīng)用其他降壓藥物無(wú)效方考慮使用，用藥不宜超過(guò)72小時(shí)，用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓和心率。,腎素血管緊張素類(lèi)藥物,可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒畸形、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒早發(fā)性高血壓，妊娠期禁用。,地西泮,可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。主要自腎臟排出，亦可從乳汁排泄。 妊娠期開(kāi)始到妊娠3月、分娩前2-4小時(shí)禁用，哺乳期婦女禁用。 因孕婦血漿蛋白低，游離藥物較多，孕婦注射宜緩慢，以防造成心血管與呼吸抑制。,哌替啶,當(dāng)杜冷丁用于產(chǎn)科時(shí)，主要的不良反應(yīng)是新生兒的呼吸抑制。在分娩第一階段給予50mg杜冷丁，能緩解疼痛而不會(huì)引起任何重要的不良反應(yīng)。如肌注100mg 時(shí)，可使新生兒出現(xiàn)明顯的呼吸抑制。