1、Diabetic cardiomyopathy,糖尿病心肌病,1,流行病學(xué)病理生理臨床特點(diǎn)治療進(jìn)展,主要內(nèi)容,2,中國(guó)部分省市人群糖尿病的患病率 (Age 35-64, 1992),平均率: 4.2%,中國(guó)11省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究(CMCS研究),（%）,全國(guó)約有4000萬(wàn)-5000萬(wàn)糖尿病人,3,中國(guó)部分省市人群糖尿病+IFG的患病率 (Age 35-64, 1992),(%),中國(guó)11省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究(CMCS研究),4,From P.Zimmet et al.:Bulletin of the International Diabetes Federation 48:1

2、3,2003,5,成人(20歲)中糖尿病發(fā)生率 (按年份及地區(qū)),King H et al Diabetes Care 1998;21:1414-1431.,發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展中國(guó)家世界,1995 2000 2025,百 分 比,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,6,根據(jù)全國(guó)糖尿病協(xié)作組19941995年在全國(guó)25萬(wàn)人口中(25歲)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量異常者各占2.5%，較15年前增長(zhǎng)了3倍多。 1998年who的世界健康報(bào)告中，估計(jì)現(xiàn)在全世界糖尿病患者已超過1.43億人，到2025年將增至3億人，而發(fā)展中國(guó)家的糖尿病患者將占世界總糖尿病患者的75%。 Framingham等研究表明，男性

3、糖尿病患者發(fā)生充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性增加3.8倍，女性糖尿病患者增加5.6倍，,7,DM是全球性疾病，也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素及合并癥，30年來我國(guó)糖尿病患病率增長(zhǎng)近8倍，已達(dá)10%。 目前全國(guó)逾9240萬(wàn)人患糖尿病，肥胖癥及久坐的生活方式的流行將導(dǎo)致在2025年有近3億人患DM。,8,概念,糖尿病心肌病（ diabetic cardiomyopathy, DC ）是指在排除高心、冠心及瓣膜病變等心臟病，糖尿病患者發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)改變以及心室舒縮功能異常的心肌病變,9,概況,早在1972年，RUBER等人根據(jù)4個(gè)成年糖尿?。―M）患者在無(wú)明顯的冠狀動(dòng)脈及瓣膜病變，先天性心臟病，高血壓及酗酒的情

4、況下罹患充血性心衰首次提出DC的概念 3個(gè)時(shí)期的不同人證實(shí)了這個(gè)概念的存在： 1983年Tahlini等發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠心功能改變發(fā)生在6-14周 1993年Thompson等報(bào)道，STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變?cè)?-12周 梁自文通過腹腔注射STZ制成DM大鼠模型，8周后與正常對(duì)照組大鼠比較血糖血脂，心肌功能，高能磷酸含量降低，心肌超微結(jié)構(gòu)損害，但無(wú)冠狀動(dòng)脈及其分支的病變，結(jié)果表明DC的獨(dú)立存在,10,流行病學(xué)病理生理臨床特點(diǎn)治療進(jìn)展,主要內(nèi)容,11,心肌結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：正常心肌膠原網(wǎng)絡(luò),細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)成分的含量常被用來評(píng)估器官纖

5、維化的程度，主要由多種蛋白質(zhì)構(gòu)成：膠原（collagen)、層粘蛋白（laminin)、纖維連接蛋白 型膠原和型膠原的適當(dāng)比值對(duì)維持心肌組織結(jié)構(gòu)及心臟功能的完整性具有重要意義。,12,心肌結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：糖尿病心肌肥大,高血糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，早期超微結(jié)構(gòu)改變： 肌纖維排列改變 線粒體斷裂 胞質(zhì)面積增大，脂質(zhì)含量增加 膠原纖維橫斷面積增加 隨著病程的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)左室重量增加，室壁增厚，同時(shí)心臟舒張期順應(yīng)性降低，EF減少，進(jìn)而出現(xiàn)收縮期功能障礙,13,心肌結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：糖尿病心肌纖維化,心肌纖維化是指在心肌正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過量積聚，心肌組織中膠原纖維濃度顯著升高而膠原成分發(fā)生改變 心肌纖維化表現(xiàn)為

6、細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡，間質(zhì)膠原沉積增多，各型膠原比例失調(diào)（、膠原比率增加），排列紊亂，心肌纖維增粗，心肌僵硬度增加，心室順應(yīng)性下降,14,15,心肌纖維化程度與舒張功能障礙的關(guān)系,1期心肌舒張受損（心肌和二尖瓣E/A1,二尖瓣假正常化，主要表現(xiàn)中度纖維化，左心房壓力增高 3期嚴(yán)重舒張功能障礙（心肌E/A1.5,主要表現(xiàn)為嚴(yán)重纖維化，左心房壓力嚴(yán)重增高,16,17,18,19,微血管病變,微循環(huán)障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚 多元醇代謝異常，糖化反應(yīng)的亢進(jìn)、一氧化氮合成減少及內(nèi)皮受損、血小板功能受損和凝血異常、生長(zhǎng)激素過多、PPAR過度表達(dá),20,微血管病變,微循環(huán)障礙、微血管瘤形成和

7、微血管基底膜增厚 多元醇代謝異常、糖化反應(yīng)的亢進(jìn)、一氧化氮合成減少及內(nèi)皮受損、血小板功能受損和凝血異常、生長(zhǎng)激素過多、PPAR過度表達(dá),21,基本病程,糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致心肌廣泛局灶性壞死 早期通常表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低和舒張期充盈受阻為主的舒張功能不全 晚期以收縮功能不全為主，易發(fā)生充血性心力衰竭,22,發(fā)病機(jī)制：共同土壤學(xué)說,DC表現(xiàn)出的心肌細(xì)胞的凋亡、心室重塑、收縮機(jī)制異常并最終發(fā)展為心功能不全，根本上都是由高血糖、胰島素抵抗與高胰島素血癥或胰島素缺乏通過對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性或引發(fā)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活、非酶促糖基化產(chǎn)物堆積、鈣調(diào)控

8、機(jī)制異常等，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)所致，各機(jī)制間相互影響、共同推動(dòng)疾病的發(fā)展,23,發(fā)病機(jī)制1：代謝紊亂,胰島素抵抗 能量底物供給和利用異常 鈣平衡調(diào)節(jié)異常 銅代謝紊亂,24,胰島素抵抗,特征性代謝紊亂（高血糖癥，高胰島素血癥，高脂血癥）通過各種途徑導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生，直接造成心功能損害,25,能量底物供給和利用異常,胰島素缺乏,FFA增加,心肌能量減少,神經(jīng)酰胺堆積,舒縮功能下降,GLUTs 活性減低,丙酮酸氧化減少,糖磷酸化速度減慢,心肌分解產(chǎn)能下降,糖代謝減低,心臟功能障礙,丙酮酸氧化減少,心肌分解產(chǎn)能下降,26,鈣平衡調(diào)節(jié)異常,Ca 2+通道磷酸化延長(zhǎng),鈉鈣交換減少,鈣泵活性降低,細(xì)

9、胞內(nèi)鈣超負(fù)荷,肌動(dòng)蛋白 激活,舒縮功能障礙,27,銅代謝紊亂,高血糖損傷銅和血漿銅藍(lán)蛋白、白蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中銅水平增加，激活氧化-還原系統(tǒng)，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增加，使氧化應(yīng)激增加，并促進(jìn)纖維化。,28,發(fā)病機(jī)制2：心肌纖維化,高血糖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增多 局部腎素- 血管緊張素系統(tǒng) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1,29,1、高血糖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增多,ROS,RNS,氧負(fù)荷增加,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 障礙,心肌細(xì)胞凋亡 死亡,30,2、心臟局部腎素- 血管緊張素系統(tǒng),RAS 激活,內(nèi)皮素,血管收縮,平滑肌增生,原癌基因,轉(zhuǎn)化因子,細(xì)胞增生與纖維化,旁分泌,自分泌,31,3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1,TGF-1,、型膠原

10、纖維 纖維連接蛋白激活,纖溶酶原 膠原酶原 基質(zhì)酶原抑制,減少膠原降解 增加細(xì)胞外基質(zhì)含量,32,IGF-1，CTGF，MMPs，TNF-等均從不同層面促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生,33,發(fā)病機(jī)制3：心臟自主神經(jīng)病變,交感神經(jīng)張力 與反應(yīng)性增強(qiáng),微血管痙攣 心肌灌注受損,彌漫性灶性 壞死與纖維化,34,發(fā)病機(jī)制4：干細(xì)胞,近年研究表明糖尿病心肌病可能是一種干細(xì)胞疾病。 糖尿病氧化應(yīng)激增加可改變心肌祖細(xì)胞的功能，致缺陷的心肌祖細(xì)胞生長(zhǎng)和肌細(xì)胞的形成，過早地引起心肌衰老和心衰。 Elisa等研究發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中敲除P66Shc基因可保護(hù)心臟免受氧化應(yīng)激的損傷，野生型糖尿病小鼠發(fā)生的心肌祖細(xì)

11、胞數(shù)量減少，端?？s短的現(xiàn)象在P66Shc小鼠中并未觀察到，提示與心肌祖細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)的P66Shc切除可改善心肌祖細(xì)胞衰老，凋亡和心力衰竭。,35,流行病學(xué)病理生理臨床特點(diǎn)治療進(jìn)展,主要內(nèi)容,36,臨床表現(xiàn),充血性心力衰竭 心律失常 心絞痛,37,實(shí)驗(yàn)室檢查,超聲心動(dòng)圖：可顯示等容舒張期延長(zhǎng)及左室充盈減慢，B型超聲在晚期顯示為擴(kuò)張型心肌病樣改變，如“大腔小口”室壁搏動(dòng)減弱等。D型脈沖多普勒示心房早期充盈峰減少而晚期充盈峰增加即E峰A峰 組織多普勒：室間隔后部和側(cè)壁心肌收縮期峰速度及舒張?jiān)缙谒俣葴p低，左心室不同節(jié)段收縮不同步，等容舒張時(shí)間延長(zhǎng) 同位素：同位素血管造影如果靜息EF正常而動(dòng)態(tài)EF下降，

12、提示有微血管病變存在，晚期則顯示EF明顯下降 定量組織速度成像、心肌背向散射積分、三維超聲及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像,38,流行病學(xué)病理生理臨床特點(diǎn)診療進(jìn)展,主要內(nèi)容,39,診斷依據(jù),確診糖尿病(尤其是1型糖尿病) 有心力衰竭的臨床表現(xiàn) 心臟擴(kuò)大伴心臟收縮功能受損，心臟無(wú)擴(kuò)大者則有舒張功能障礙 排除了高血壓心臟病、冠心病及風(fēng)濕性心臟瓣膜病等其他心臟病引起的心衰 必要時(shí)行心肌活檢，發(fā)現(xiàn)微血管病變及pas染色陽(yáng)性者可確診 有其他微血管病變，如視網(wǎng)膜、腎血管病變者則支持診斷,40,DC的干預(yù)與治療,多種危險(xiǎn)因素的綜合控制：高血糖、高血壓及血脂紊亂進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療，可將糖尿病微血管疾病和大血管疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低40-60% CCB:心臟選擇性 獨(dú)立于阻斷L型鈣通道 受體阻滯劑：選擇性心臟1受體阻斷劑 治療3個(gè)月后, DC左心室功能及存活率明顯升高 ACEI和ARB：減輕心室和血管肥厚和能改善胰島素的敏感性 他汀類：LDL-C每降低1mmol/L,糖尿病主要血管事件減少21% 噻唑烷二酮衍生物：改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少SM增生及降低纖溶酶原抑制劑-1水平 優(yōu)化心肌能量代謝：增加心肌細(xì)胞內(nèi)ATP和氧化磷酸化的水平 抗氧化應(yīng)激：阻斷線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生的過量過氧化物可阻斷DM血管并發(fā)癥的發(fā)展,41,42