1、從指南變遷看吸入型糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位,318,105.022 2015/01/06-2016/01/06 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,山東省千佛山醫(yī)院 張才擎教授 2015.7.18,沉思。,從指南變遷看吸入型糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位,318,105.022 2015/01/06-2016/01/06 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,預(yù)計(jì)到2020年慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，全球死亡原因的第3位,中國數(shù)據(jù)：慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高,我國對(duì)7個(gè)地區(qū)20245名成年人進(jìn)行調(diào)查,40歲以上人群中慢阻肺患病率高達(dá)8.2%1,1.慢性阻塞性

2、肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11. 2. Zhong N,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;176:753-760,慢阻肺患者每年約發(fā)生0.53.5次急性加重,中國調(diào)查研究數(shù)據(jù)2,COPD 是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴(yán)重程度。 吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導(dǎo)致的肺臟炎癥是COPD 發(fā)生的重要原因。這種慢性炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞(導(dǎo)致肺氣腫)，同時(shí)破壞正常

3、的修復(fù)和防御機(jī)制(導(dǎo)致小氣道纖維化)。 COPD是當(dāng)前全球第4位的死亡原因 COPD是唯一一種致死率持續(xù)上升的常見疾病2,GOLD2015對(duì)于COPD的定義,1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2013. 2 Gross NJ, et al. Novel Antiinflammatory Therapies for COPD. CHEST ,2012, 142(5):13001307.,慢性阻塞性肺疾病全

4、球倡議 GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,其目的是為了提高對(duì)COPD 的認(rèn)知，引起對(duì) COPD 早期發(fā)現(xiàn)、管理及預(yù)防的重視。,GOLD2015的主要內(nèi)容,1 COPD 的定義 2 COPD的病因 3 COPD診斷、評(píng)估、治療 4 COPD穩(wěn)定期的管理 5 急性加重期的管理 6 COPD 并發(fā)癥,COPD未滿足的需求,急性加重的治療效果不佳 疾病進(jìn)展無顯著改善 對(duì)死亡率無影響 對(duì)并發(fā)癥無影響,無有效的抗炎治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結(jié)核和

5、呼吸雜志. 2013, 36(4): 255-264.,COPD的危險(xiǎn)因素,環(huán)境因素,個(gè)體易感因素,COPD發(fā)病機(jī)制：以氣道炎癥為中心,誘發(fā)因素,COPD氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變?cè)矫黠@，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796 Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2000; 343(4):269-80.,COPD

6、的病理,COPD氣道受限的病理機(jī)制,COPD,正常,肺泡接觸保持氣道張開,黏液高分泌 （腔道堵塞）,肺泡接觸破壞 （肺氣腫）,黏膜和支氣管炎癥和纖維化 （閉塞性支氣管炎）,2015GOLD指南：慢阻肺的評(píng)估包括四個(gè)方面,癥狀 肺功能 急性加重風(fēng)險(xiǎn) 合并癥,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013: 12-14.,慢阻肺的診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合分析 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肺功能檢

7、查 胸部X線檢查 有助于確定肺過度充氣的程度及與其他肺部疾病相鑒別,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(4): 255-264.,要點(diǎn)：我們是否應(yīng)該放棄FEV1/FVC0.70檢查氣道阻塞？否,對(duì)應(yīng)要點(diǎn)：我們是否應(yīng)該放棄FEV1/FVC0.70檢查氣道阻塞？是,是時(shí)候覺醒了！,是否由GOLDen 睡眠藥物引起？,GOLD和固定比率,修改輕度氣道阻塞定義方法的需求,正?；騀EV1/FVC0.70在診斷COPD中的下限：基于證據(jù)的綜述 Firdaus A.A. Mohamed Hoesin, Piete

8、r Zanen*, Jan-Willem J. Lammers,男,女,olak Y et al. CRJ 2013.,Respiratory Medicine, Gentofte Hospital,是時(shí)候改變了嗎？,Respiratory Medicine, Gentofte Hospital,Rennard SI et al. AJRCCM 2013.,是時(shí)候改變了嗎?,COPD的診斷 2016?,COPD相關(guān)暴露風(fēng)險(xiǎn) 癥狀與COPD一致 臨床體征與COPD一致 肺功能檢查和/或一種影像檢查與COPD一致,28,中國慢阻肺患者的特點(diǎn),陳亞紅等. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10)

9、:750-753,2007年9月至2008年12月，在全國11家醫(yī)院進(jìn)行多中心問卷調(diào)查，共收集有效問卷1698份。,中國慢阻肺患者中，近2/3屬于C/D級(jí)（高風(fēng)險(xiǎn)）， 過去1年平均急性加重發(fā)生次數(shù)為2次,28,29,COPD個(gè)體化治療基礎(chǔ)：綜合評(píng)估,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015,29,ICS/LABA：GOLD 2015推薦的穩(wěn)定期C/D級(jí)患者的一線治療選擇,1. Global Strateg

10、y for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015 2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.,規(guī)律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占預(yù)計(jì)值%60%患者的癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率,30,COPD的管理-藥物,GOLD 2014,GOLD指南對(duì)急性加重期激素方案的變更,GOLD推薦：?jiǎn)为?dú)霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重,/,33,ICS/LABA針對(duì)慢阻肺發(fā)病機(jī)制核心

11、和主要病理學(xué)改變作用協(xié)同5，機(jī)制互補(bǔ),1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854. 2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59. 3. Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1):531-8. 4. Johnson M, et al. Chest2001; 120(1):258-70. 5. Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.,33,REDUCE研究 6個(gè)月內(nèi)，再次急性加重的患者比

12、例無差異,36.8%,35.9%,HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29),Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢

13、阻肺急性加重患者，隨機(jī)給予氫化可的松40mg 5天治療方案或14天治療方案。主要終點(diǎn)指標(biāo)：180天內(nèi)再次加重的時(shí)間。,REDUCE研究患者總體生存率無顯著差異,5天治療組,14天治療組,患者生存率（%）,時(shí)間（天）,P0.05,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinica

14、l trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機(jī)給予氫化可的松40mg 5天治療方案或14天治療方案。主要終點(diǎn)指標(biāo)：180天內(nèi)再次加重的時(shí)間。,REDUCE研究 需要機(jī)械通氣治療的患者比例相當(dāng),13.6%,11.0%,HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacer

15、bations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機(jī)給予氫化可的松40mg 5天治療方案或14天治療方案。主要終點(diǎn)指標(biāo)：180天內(nèi)再次加重的時(shí)間。,REDUCE研究結(jié)論1：,1.Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocort

16、icoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231. 2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,全身激素5天治療效果與14天療效相當(dāng),但是， 短期全身激素治療仍不可避免其嚴(yán)重的副作用2,全身激素應(yīng)用帶來的副作用,食欲亢進(jìn),上腹痛,神經(jīng)精神疾病,失眠,近端肌肉無力,肌肉痙攣,手

17、震顫,踝部腫脹,皮膚病變,脂肪代謝障礙,月經(jīng)不調(diào),Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,患者比例(%),吸入療法較口服/靜脈給藥，優(yōu)勢(shì)顯著,1.楊湘永等.醫(yī)學(xué)臨床研究。2010;27(6):1113-1114. 2.鐘佰強(qiáng)等.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué).2009;21(7):76-77 3.張海清等。中國實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140. 4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255,1,3,3,3,3,3,3,4,3,1,3,1-3,布地奈德在權(quán)威指南的推薦地位,GOL

18、D2014推薦： 霧化布地奈德 可替代口服激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重,1.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2014./. 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識(shí)（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.,臨床上可單獨(dú)霧化吸人布地奈德混懸液替代口服激素治療 霧化吸入布地奈德聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重,霧化吸入布

19、地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對(duì)肺功能改善與甲強(qiáng)龍相當(dāng),FVC：用力肺活量,組間P0.05,Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520,一項(xiàng)隨機(jī)平行設(shè)計(jì)的研究，納入86例中重度COPD急性加重患者，隨機(jī)分成三組，全身激素組(n=33)：甲強(qiáng)龍40mg 每天一次 靜脈用藥；布地奈德1組(n=27)：布地奈德2mg 每天兩次 霧化吸入；布地奈德2組(n=26)：布地奈德4mg 每天兩次 霧化吸入。主要觀察指標(biāo)：動(dòng)脈血?dú)?、肺功能指?biāo)等。,霧化吸入布地奈德治療AECOPD較全身激素胃部不良反應(yīng)更少,Wang DD,etal.Guid

20、e of China Medicine.2013;11(7):26-27.,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機(jī)分成布地奈德組：布地奈德2mg bid 霧化吸入；全身激素組：氫化可的松琥珀酸鈉200mg/d 靜脈注射 3天后改用強(qiáng)的松10mg 口服 tid 療程7天。主要觀察指標(biāo)：肺功能、動(dòng)脈血?dú)獾取?患者例數(shù)（N）,霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重 對(duì)患者血糖無顯著影響,陳菁, et al. 臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者隨機(jī)分成兩組，治療組(n=26):

21、布地奈德2mg+異丙托溴銨500g，一天兩次，霧化吸入；對(duì)照組(n=21)：生理鹽水4ml+異丙托溴銨500g，一天兩次，霧化吸入，療程均為10天。主要觀察指標(biāo)：霧化治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。,組內(nèi)比較P0.05 組間比較P0.05,組內(nèi)比較P0.05 組間比較P0.05,霧化吸入布地奈德對(duì)患者骨密度無明顯影響,研究將37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重 患者分為觀察組21 例和對(duì)照組16 例，對(duì)照組予霧化吸入鹽酸氨溴索及特布卡林，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用霧化吸入布地奈德（2mg bid，連用10天）。觀察治療前及治療10d 后患者

22、的骨密度并進(jìn)行比較。,蘇稼航, 等.布地奈德短期霧化吸入對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代謝及骨密度的影響.新醫(yī)學(xué),2011,42(12):815-816.,骨密度（ g /cm2）,P0.05,P0.05,成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí).中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012;11(2)：105-110.,各種藥物在同一霧化器中配伍使用的相容性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù),布地奈德與SABA，SAMA混合霧化穩(wěn)定性佳,SABA:短效2受體激動(dòng)劑 SAMA:短效抗膽堿能藥物,霧化吸入激素是否可替代全身激素治療AECOPD？,如何權(quán)衡激素治療AECOPD的利弊？,陸再英, 鐘南山. 內(nèi)科學(xué). 北京: 人民

23、衛(wèi)生出版社, 2011:76.,抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化,抑制細(xì)胞因子的生成,抑制炎癥介質(zhì)的釋放,增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞2受體的反應(yīng)性,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,香煙煙霧,氧化應(yīng)激,NF-B,糖皮質(zhì)激素受體,HDAC2,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素抗炎機(jī)制,香煙煙霧,氧化應(yīng)激,NF-B,組蛋白 乙酰化,炎性基因 e.g. IL-8, MMP-9,HDAC2,氧化應(yīng)激對(duì)糖皮質(zhì)抗炎的影響,Ito K et al: N Engl J Med 2005,糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the air

24、way vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,高劑量激素才可啟動(dòng)非經(jīng)典途徑，快速起效1,兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較,與胞內(nèi)受體啟動(dòng)的經(jīng)典途徑比較，通過膜受體啟動(dòng)的非經(jīng)典途徑，能快速起效1 膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑2-3,1. 劉曉鳴，等.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè). 2004；31(4)：221-223. 2. Buttgereit F, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dos

25、ages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2002;61;718-722. 3. Buttgereit F, et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids, 2002;67: 529-534.,布地奈德具有適當(dāng)?shù)乃苄院褪荏w高親和力的特點(diǎn)，在氣道局部的抗炎作用強(qiáng),卞如濂，唐法娣主編，呼吸管理學(xué)新論，北京；人民衛(wèi)生出版社，2004：

26、56,布地奈德的酯化作用可有效維持局部藥物濃度，抗炎持久,Brattsand R, et al. The Role of Intracellular Esterification in Budesonide Once-Daily Dosing and Airway Selectivity. Clin Ther, 2003, 25: C28-C41.,不推薦的霧化藥物,-糜蛋白酶,無證據(jù)，無配伍相關(guān)數(shù)據(jù)，禁用超聲霧化,氨溴索,我國廣泛應(yīng)用，需專用吸入劑，禁用超聲霧化,地塞米松,水溶性大，肺沉積率低，局部抗炎差，HAP軸 抑制明顯,茶堿,對(duì)氣道上皮刺激，禁用霧化,中成藥 注射液,無證據(jù)，無配伍相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦霧化,成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組.成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí).中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012;11(2):105-110.,支修益等. 胸外科圍手術(shù)期祈禱管理專家共識(shí)（2012年版）.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255,糖皮質(zhì)激素推薦級(jí)別最高（ I 類 A 級(jí)）,布地奈德是目前唯一FDA批準(zhǔn)