1、第四十三章 抗病毒藥,1,目 錄,病毒概述 抗病毒藥物分類 各類抗病毒藥物,2,一、概述,病毒感染：人類傳染病75%由病毒引起的，其中，嚴(yán)重危害人類健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰質(zhì)炎，非典，乙腦，天花，狂犬病。,3,病毒簡(jiǎn)介,非細(xì)胞型微生物，無(wú)完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu) 核心：DNA或RNA 外殼：蛋白質(zhì) 嚴(yán)格寄生：利用宿主代謝系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制,4,病毒生命周期,1.穿入 脫殼,2.復(fù)制,3.成熟,4.釋放,5,理想的抗病毒藥物,6,研究抗病毒藥物存在的困難,7,抗病毒藥物的現(xiàn)狀,8,二、現(xiàn)有的抗病毒藥物,抗病毒藥物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲，修復(fù)破壞的組織，或者緩和病情

2、使之不出現(xiàn)臨床癥狀。 抗病毒藥物品種少，全世界累計(jì)批準(zhǔn)63中抗病毒藥物。,9,第一節(jié) 抗流感病毒藥物,10,1. M2通道蛋白抑制劑,金剛烷胺（1966） 金剛乙胺（1987）,抗病毒機(jī)制：M2通道抑制劑，抑制病毒脫殼釋放 預(yù)防及早期用藥,11,12,金剛烷胺,抗病毒譜窄，對(duì)甲型有效， 藥物濃集于肺，鼻部分泌物和唾液內(nèi)，以原形經(jīng)尿排出。 中樞神經(jīng)毒性較大,抗甲流強(qiáng)于金剛烷胺 半衰期是金剛烷胺2倍（28h）以代謝羥基化合物經(jīng)尿排出。 中樞神經(jīng)不良反應(yīng)輕,金剛乙胺,13,2. 神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）,扎那米韋（F低，噴霧，滴鼻，吸入局部給藥） 奧司他韋（口服，前藥） 抑制病毒釋放，甲、乙型流感

3、 病毒HA（血凝素蛋白） 與細(xì)胞糖蛋白上唾液酸 部位結(jié)合，限制其釋放 病毒編碼神經(jīng)氨酸酶， 糖蛋白上分裂唾液酸， 允許病毒釋放,14,3.廣譜抗病毒藥物,利巴韋林（病毒唑） 口服，靜滴，滴鼻，噴霧 甲乙型流感，副流感病毒，單純皰疹病毒 氣霧劑用于呼吸道合胞病毒感染 口服并聯(lián)用干擾素用于丙型肝炎 致畸作用,15,第二節(jié) 抗皰疹病毒藥物,16,抗皰疹病毒藥物,核苷類：嘧啶類：碘苷，阿糖胞苷 腺苷類：阿糖腺苷，阿昔洛韋， 更昔洛韋，伐昔洛韋， 泛昔洛韋，噴昔洛韋， 纈更昔洛韋 非核苷類：膦甲酸鈉,17,碘苷：最早臨床應(yīng)用的核苷類抗病毒藥 阿糖胞苷：活性強(qiáng)，選擇性差 阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降

4、解,18,19,阿昔洛韋（ACV）,又名無(wú)環(huán)鳥苷，抗皰疹病毒首選藥物 對(duì)HSV的毒性比對(duì)宿主細(xì)胞毒性強(qiáng)300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)160倍 作用機(jī)制：DNA多聚酶抑制劑,20,【作用機(jī)制】 1. 核苷類似物，由病毒胸苷激酶活化，轉(zhuǎn)化為三磷酸化物（選擇性）,21,2.靶向病毒DNA多聚酶,22,【藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收率20%，必要時(shí)可靜脈給藥（伐昔洛韋為ACV的前藥，口服生物利用度為其5倍，吸收后轉(zhuǎn)化為ACV） 血漿蛋白結(jié)合率低，易透過(guò)生物膜，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度1/2，經(jīng)腎排泄,23,更昔洛韋,第一個(gè)被批準(zhǔn)的抗CMV(巨細(xì)胞病毒) 感染CMV的細(xì)胞中磷酸化的更昔洛韋是未感染細(xì)胞的

5、30倍 毒性大，骨髓抑制毒性 纈更昔洛韋為更昔洛韋前藥，提高口服生物利用度,24,（二）非核苷類,25,第三節(jié)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥,26,逆轉(zhuǎn)錄酶,整合酶,蛋白酶,融合蛋白,27,28,一、NRTIs-無(wú)3-OH,29,齊多夫定（AZT）,【作用機(jī)制】 AZT 細(xì)胞胸苷激酶 (-) AZT一磷酸 AZT三磷酸抑制RT,無(wú)選擇性,30,抗病毒核苷類似物作用選擇性,31,齊多夫定（AZT）,第一個(gè)上市的抗HIV藥，治療AIDS首選藥 不良反應(yīng): 骨髓抑制 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌無(wú)力，心電圖異常 頭痛，惡心，嘔吐,32,拉米夫定，3TC,結(jié)構(gòu)：L-立體構(gòu)型，含S的五元環(huán) 毒性低（對(duì)線粒體DNA聚合酶抑

6、制作用弱） 選擇性相對(duì)高，選擇性抑制HIV RT酶和HBV DNA聚合酶 單獨(dú)服用易產(chǎn)生耐藥，治療AIDS多與齊多夫定合用（不能與其他胞嘧啶類似物合用） 第一個(gè)治療慢性乙型肝炎的口服藥。,33,二、NNRTIs,本身具有抗病毒活性，無(wú)需激活 不與三磷酸核苷競(jìng)爭(zhēng)酶，而是直接抑制逆轉(zhuǎn)錄酶。與RT催化位點(diǎn)附近的疏水區(qū)結(jié)合，引起催化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)變化，屬于非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用。 不良反應(yīng)比膦甲酸和大多數(shù)核苷類似物嚴(yán)重程度要低很多。,34,奈韋拉平 地拉韋啶 依非韋侖,35,三、 蛋白酶抑制劑,抑制病毒成熟，產(chǎn)生無(wú)感染能力的病毒 沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，奈非那韋

7、 聯(lián)合用藥。 生成成本高，價(jià)格貴 不良反應(yīng)：脂肪分布和代謝異常,36,37,恩夫韋地 第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的抑制病毒融合的抗HIV多肽藥 gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HR1，阻止膜融合 抗HIV-1，對(duì)HIV-2無(wú)效 皮下注射給藥,四、融合酶抑制劑,38,恩夫韋地作用機(jī)制,39,40,流感病毒感染 金剛烷胺，金剛乙胺（甲型） 奧司他韋，扎那米韋（甲型、乙型） 利巴韋林（廣譜：甲型、乙型、RSV） 肝炎病毒感染 干擾素（廣譜） 拉米夫定（NRTI）（HBV, HIV） 阿德福韋(核苷類似物) 恩替卡韋（鳥苷類似物,RTI）（HBV） 替比夫定(胸腺嘧啶類似物）（HBV） 替諾福韋（NRTI）（HIV, HBV）,41,皰疹病毒 阿昔洛韋(DNA多聚酶抑制劑)(HSV, VZV) 西多福韋(CMV) 福米韋生(CMV) 更昔洛韋(DNA多聚酶抑制劑)(CMV) 噴昔洛韋(局部) (HSV, VZV)和泛昔洛韋(口服)（帶狀皰疹） 阿