1、噬血細(xì)胞綜合征 （hemophagocytic syndrome）,定義,噬血細(xì)胞綜合征（hps）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，hlh），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征,病因分類,原發(fā)性hlh（家族或遺傳性hlh） 繼發(fā)性hlh，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（rhs） 感染相關(guān)hlh:病毒(尤其ebv)、細(xì)菌、真菌、原蟲等 惡性腫瘤相關(guān)hlh：尤其t細(xì)胞淋巴瘤 膠原血管病相關(guān)hlh,hlh,familial hemophagocytic lymph

2、ohistiocytosis (fhlh) primary hlh infection associated hemophagocytic syndrome (iahs) secondary hlh（shlh） vahs,流行病學(xué),shlh可發(fā)生于任何年齡人群 fhlh主要見于兒童（尤其1歲） fhlh年發(fā)生率為1.2/百萬兒童 m=f 有報(bào)道夏季多發(fā) 與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān) 似乎存在地理和種族差異 近年來，ebv-hlh日益受到重視,病因與發(fā)病機(jī)制,infection-associated hlh,develops as the result of infection viral

3、 (most common), bacterial, fungal, parasites often in immunocompromised hosts (hiv, oncologic, crohns disease),2000年美國cdc收錄的感染相關(guān)hlh文獻(xiàn)報(bào)道,病毒 adenovirus（6） cmv（7） dengue （7） ebv（16） hav（5）、hbv（1）、hcv（1） herpes simplex （4） hiv（11） hhv-6（4）、hhv-8（1） influenza a (antigenic type h1n1)（1） measles （2） parain

4、fluenza type iii（1） parvovirus b-19 （9） rubella（1） varicella zoster（4）,2000年美國cdc收錄的感染相關(guān)hlh文獻(xiàn)報(bào)道,細(xì)菌 bacterial sepsis syndrome（7） brucella melitensis（3） chromobacterium violaceum（1） chlamydia psittaci（1） coxiella burnetii （2） ehrlichia sp.（4） mycoplasma pneumoniae（2） orientia tsutsugamushi（1） ricketts

5、ia conorii （1） salmonella typhi （8） mycobacteria tuberculosis （6）,2000年美國cdc收錄的感染相關(guān)hlh文獻(xiàn)報(bào)道,真菌 aspergillus sp. candida albicans cryptococcus neoformans histoplasma capsulatum penicillium marneffei pneumocystis carinii trychophyton beigelii,2000年美國cdc收錄的感染相關(guān)hlh文獻(xiàn)報(bào)道,寄生蟲 babesia microti（2） leishmania sp

6、.（3） plasmodium falciparum（4） toxoplasma gondii（1） strongyloides stercoralis（1） borrelia burgdorferi（1） leptospira sp.（1） treponema pallidum （1）,發(fā)病機(jī)制,各種hlh的共同發(fā)病機(jī)制是t/nk細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)細(xì)胞因子（tnf、ifn、il-1等）過多，引起單核巨噬細(xì)胞增殖并且功能亢進(jìn)，導(dǎo)致多臟器功能損害；但是各種原因引起t/nk細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因子的確切機(jī)制仍不清楚,感染相關(guān)hlh的可能發(fā)病機(jī)制,familial hlh,hereditary

7、transmitted disorder autosomal recessive affects immune regulation family history often negative triggered by infections,fhlh的類型,perforin,membranolytic protein expressed in the cytoplasmic granules of cytotoxic t cells and nk cells. responsible for the translocation of granzyme b from cytotoxic cell

8、s into target cells; granzyme b then migrates to target cell nucleus to participate in triggering apoptosis. without perforin, cytoxic t cells & nk cells show reduced or no cytolytic effect on target cells.,臨床特征,發(fā)熱（60-100%） 脾腫大（35-100%） 肝腫大（39-97%） 淋巴結(jié)腫大（17-52%） 皮疹（3-65%） 神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（7-47%） 貧

9、血（89-100%） 血小板減少（82-100%） 中性粒細(xì)胞減少（58-87%） 高甘油三酯血癥（59-100%） 高膽紅素血癥（74%） 低纖維蛋白原血癥（19-85%） 高乳酸脫氫酶 高鐵蛋白血癥,診斷標(biāo)準(zhǔn)(hlh-2004),hlh：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷 a.發(fā)熱7天 b.脾大 c.外周血2-3系細(xì)胞減少 1.hb90g/l（4周嬰兒：hb100g/l） 2.plt100109/l 3.anc1109/l d.高甘油三酯血癥（2mmol/l或3sd正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（1.5g/l） e.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或cns中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞 f.nk細(xì)胞（cd56+

10、/16+）活性減弱或缺乏(在shlh緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量一般正常 g.高鐵蛋白血癥（500g/l） h.血漿sil-2r（cd25）2400u/ml fhlh：序列分析檢測到prf1或unc13d基因突變即可診斷,fhlh與shlh鑒別,年齡 懷疑shlh時(shí)也要排除fhlh 系統(tǒng)性少年發(fā)病類風(fēng)關(guān)(sojra)-巨噬細(xì)胞激活綜合征(mas)fhlh-2(nk細(xì)胞prf1表達(dá)) shlh有病因: 感染(病毒:ebv,細(xì)菌,真菌,寄生蟲) 自身免疫病:sojra、sle 遺傳性免疫病:如xpl:sh2d1a或birc4基因突變ebv致死性傳單或b-nhl 腫瘤:淋巴瘤(尤其t-nhl) 代謝病

11、臨床特征不能鑒別,感染也是fhlh的主要誘因 分子遺傳學(xué)檢測是鑒別二者的根本手段,但陰性不能排除fhlh,治療,支持治療 對因治療 化學(xué)免疫治療 誘導(dǎo)治療 繼續(xù)治療 allo-hsct,hlh pts,if 2nd hlh,treat cause of immune reactivation,if persistent consider 1st hlh,8 wks chemo-immu,familial disease,resolved non-familial,persistent non-familial,stop therapy,reactivation,continuation the

12、rapy, bmt if donor,continuation therapy, bmt if donor,continuation therapy, bmt if donor,management,hlh-94方案,誘導(dǎo)治療(共8周): vp16 150mg/m2,biw2wqw6w dex 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減1w cns受累者it mtx+dex 最多4次,于第3周開始 繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為fhlh者 dex 10mg/m2/d3d分別于第10、12周 vp16 150mg/m21次分別于第10、12周 csa 每天

13、口服以達(dá)谷值200g/l allo-hsct：選擇最佳供者,fhlh盡早移植,hlh-2004方案,誘導(dǎo)治療(共8周): vp16 150mg/m2,biw2wqw6w dex 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減1w csa 3mg/kg,po,bid(以達(dá)谷值200g/l) cns受累者it mtx+dex 最多4次,于第3周開始 繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為fhlh者 dex 10mg/m2/d3d分別于第10、12周(d8-10) vp16 150mg/m21次分別于第10、12周(d14) csa 每天口服以達(dá)谷值200g/l allo

14、-hsct：選擇最佳供者,fhlh和復(fù)發(fā)shlh盡早移植,hlh-94 results,113 patients treated on protocol 56% (63/113) alive at median 37.5 m. 3 year os 55% +/- 9% bmt patients (n=65) 3 year os 62% only 15 /65 patients had matched related donors. the majority were unrelated.,兒童hlh療效比較,不治療組（n=121；1983年）：1年os 5% hlh-94治療組（n=113；2002年）：5年os 55% 其他治療組（n=122；1996年）： 5年os 22%,hlh-94治療ebv-hlh,78例中位隨訪43個(gè)月的結(jié)果: 早期（8周內(nèi)）死亡：11例（14.1%） 早期（8周內(nèi)）治療：47/78例cr，20/78例pr 臨床復(fù)發(fā)：13例（19.4%） allo-hsct：12例難治/復(fù)發(fā)者