1、易瑞沙的發(fā)展歷程從二三線到一線的應(yīng)用,醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀,1,EGFR信號通路和吉非替尼的里程碑,2,對照安慰劑的二/三線隨機研究 對照化療的二/三線隨機研究 對照化療的一線隨機研究,3,主要研究,對照安慰劑的二/三線隨機研究：ISEL 對照化療的二/三線隨機研究：INTEREST，韓國多中心研究 維持治療：INFORM 對照化療的一線隨機研究：IPASS,未選擇人群,4,在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行II期研究 （IDEAL1與IDEAL2試驗）,IDEAL, IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka e

2、t al 2003; Kris et al 2003,5,吉非替尼在NSCLC中療效的II期試驗,CI, 可信區(qū)間； RoW, 世界其他地區(qū)； PFS, 無進展生存期； ORR, 客觀緩解率；OS, 總生存期,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,6,吉非替尼對難治性腫瘤的療效顯著,Lynch et al 2004,7,ISEL試驗設(shè)計,28個國家的210個研究中心共入組了1692例患者 根據(jù)組織學(xué)、性別、對CT無法耐受/無效、WHO PS評分及吸煙史進行分層,BSC, 最佳支持治療; CT,化療; ISEL, 易瑞沙在肺癌中的生存評估; WHO PS, 世界

3、衛(wèi)生組織功能狀態(tài)評分; QoL, 生活質(zhì)量; TTF, 至治療失敗時間,Thatcher et al 2005,8,ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫?時間(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位隨訪： 7個月(范圍 3-15)；58% 死亡,HR，風(fēng)險比,Thatcher et al 2005,9,ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層的生存期,Cox 回歸分析,Thatcher et al 2005; Chang et al 2006,10,ISEL研究總結(jié),ISEL研究中亞洲亞組的結(jié)果準(zhǔn)確地反映了易瑞沙的臨床經(jīng)驗 全組分析: 吉非替尼改善晚期非小細胞肺癌

4、生存,但未達統(tǒng)計學(xué)顯著性 吉非替尼顯著改善晚期非小細胞肺癌患者的 至治療失敗時間 客觀緩解 癥狀改善 亞組分析: 吉非替尼顯著改善亞洲患者生存 吉非替尼治療耐受性良好(全組,亞洲組),11,A Randomized, Open-Label, Parallel Group, International, Multicenter Phase III Study of Oral ZD1839 (IRESSA) Versus Intravenous Docetaxel (TAXOTERE) in Patients With Locally Advanced or Metastatic Recurren

5、t Non-Small Cell Lung Cancer who have Previously Received Platinum-Based Chemotherapy INTEREST,Iressa Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponces Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,14,INTEREST 總生存期 (全體PP人群),預(yù)先設(shè)定的非劣效性統(tǒng)計學(xué)顯著性界值是96% 可信區(qū)間上限值1.154,723 593 (82.0%),710 576 (81.1%),N 事件數(shù),主

6、要終點的單因素Cox分析,HR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150),中位生存期 (月) 1年生存率,7.6 32%,8.0 34%,吉非替尼,多西他賽,在PP人群中達到非劣效性,723,336,225,131,83,50,31,14,0,0,710,339,228,139,89,46,24,7,0,0,518,503,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,吉非替尼組人數(shù),多西他賽組人數(shù),生存率,15,INTEREST結(jié)論,易瑞沙的療效與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)，而且生活質(zhì)量更高，安全性更好。,有效率/PF

7、S/OS 易瑞沙與多西他賽相似,安全性好 易瑞沙優(yōu)于多西他賽,生活質(zhì)量顯著改善 易瑞沙優(yōu)于多西他賽,16,比較易瑞沙與培美曲塞二線治療既往接受過含鉑化療NSCLC的隨機、III期研究 (KCSG-LU08-01),Ahn M, et al. ASCO 2011 Abstract/Poster 7603.,17,研究背景,在未經(jīng)選擇的NSCLC患者中，ISTANA、INTEREST與V15-32等多項研究已經(jīng)證實易瑞沙二線治療的療效非劣于或優(yōu)于多西他賽 培美曲塞二線治療已證實療效與多西他賽相當(dāng)，但不良反應(yīng)更少 培美曲塞的療效與組織學(xué)類型相關(guān) 培美曲塞對非鱗癌患者的療效好于鱗癌患者 易瑞沙的療效與

8、EGFR突變狀態(tài)相關(guān) 易瑞沙對突變患者的療效好于無突變患者 IPASS研究中60%經(jīng)臨床選擇的患者(腺癌，不或少吸煙)攜帶EGFR突變 目前尚無直接比較易瑞沙與培美曲塞的隨機臨床研究，尤其在經(jīng)臨床選擇的人群(腺癌、不吸煙)中,18,研究設(shè)計,韓國癌癥研究協(xié)作組(KCSG)：多中心、隨機、開放、III期研究 主要終點：PFS 假設(shè)易瑞沙優(yōu)于培美曲塞 (6.0個月 vs. 4.0個月，HR=0.67) 單側(cè)=0.05，80%的效力 計劃總共入組218例 (預(yù)計事件數(shù) 155例),19,主要入組標(biāo)準(zhǔn),組織學(xué)確認的肺腺癌，包括BAC 不吸煙 (總吸煙數(shù)100支) IIIB期(胸膜轉(zhuǎn)移)或IV期 既往只

9、接受一次含鉑化療 年齡18歲 ECOG PS 0-2 具有可測量病灶* EGFR突變狀態(tài)可根據(jù)研究者的判斷評估，但不影響治療計劃，隨機與EGFR突變狀態(tài)無關(guān),*2009年2月起取消該標(biāo)準(zhǔn),20,基線患者人口學(xué)與疾病特征,*占已知患者的比例,21,易瑞沙組較培美曲塞組顯著延長PFS，中位PFS是培美曲塞組的3.2倍,22,易瑞沙組的客觀緩解率顯著高于培美曲塞組,23,易瑞沙組的疾病控制率高于培美曲塞組,24,易瑞沙組的1年生存率高于培美曲塞組,25,所有級別不良事件發(fā)生率,26,3/4級不良事件發(fā)生率,27,研究結(jié)論,在經(jīng)臨床選擇的韓國NSCLC患者中(腺癌、不吸煙)，易瑞沙二線治療顯著優(yōu)于培美

10、曲塞，耐受性良好 考慮到含鉑化療后的姑息治療順序，易瑞沙應(yīng)是該類患者優(yōu)于培美曲塞的二線治療選擇,28,一項吉非替尼維持治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機、安慰劑對照、平行組臨床研究的療效與耐受性數(shù)據(jù)：INFORM (C-TONG 0804),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,29,INFORM：研究設(shè)計,EGFR=表皮生長因子受體；PD= 疾病進展； PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,30,INFORM：基線特征 (ITT),分層分析因素,Zhang L, e

11、t al. 2011 ASCO Abstract 7511.,31,INFORM：PFS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,32,INFORM：PFS (腺癌亞組),AstraZeneca Data On File.,33,INFORM：ORR/DCR (ITT),ORR (%),(n=148),(n=148),Odds ratio (95% CI) = 54.1 (7.17, 408); P0.0001,(n=148),(n=148),DCR (%),Odds ratio (95% CI) = 2.69 (1.62, 4.46);

12、P=0.0001,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,34,INFORM：后續(xù)治療 (ITT),放療、中藥、免疫治療及其他,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,35,INFORM：OS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,36,INFORM：不良事件 (EFS),EFS=可評估安全性人群,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,37,INFORM：兩組發(fā)生率差異5%的不良事件,Zhang L, et al

13、. 2011 ASCO Abstract 7511.,38,INFORM：人口學(xué) (已知EGFR突變狀態(tài)),分層分析因素,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,39,INFORM：EGFR 突變狀態(tài)與PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,40,INFORM： EGFR突變狀態(tài)未知與PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,41,INFORM：研究結(jié)論,INFORM研究是首個在亞裔晚期NSCLC患者中開展的隨機對照的維持治療研究 研究達到主要終點，證明吉

14、非替尼維持治療晚期NSCLC患者較安慰劑顯著延長無進展生存期 (PFS)，腺癌患者的獲益更顯著 ORR及DCR結(jié)果與PFS結(jié)果一致 EGFR突變陽性患者PFS的獲益最大 兩組總生存期統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異 吉非替尼維持治療的耐受性良好,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,42,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,2004年: 發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變,43,EGFR在亞洲的突變率,1. Shih JY et al, IJC 2006; 2. Chou TY et al, CCR 2005; 3. Huang HF et al

15、. CCR 2005; 4. Han et al, JCO 2005; 5. Takano et al, JCO 2005; 6. Mitsudomi et al, JCO 2005; 7. Wu et al, JTO 2007; 8. Shigematsu et al, JNCI 2005;,*腺癌患者中的百分比,44,EGFR突變發(fā)生率 日本回顧性數(shù)據(jù) (N=2880),亞裔,非亞裔,男性,女性,非吸煙者,吸煙者,腺癌,非腺癌,種族,性別,吸煙史,組織學(xué),Mitsudomi et al., Cancer science 2007,45,亞洲首項重要的前瞻性隨機肺癌研究,一線治療; IRES

16、SA.vs.標(biāo)準(zhǔn)化療 在包括中國、日本在內(nèi)的主要國家注冊 生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)化研究 有限的時間 “合理的預(yù)算”,46,Phase III, randomised, open-label,first-line study of gefitinib vs carboplatin / paclitaxel in clinicallyselected patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (Iressa Pan Asia Study, IPASS) Tony Mok,1 Yi-Long Wu,2 Sumitra Thongprasert,3 Chi

17、h-Hsin Yang,4 Datong Chu,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang,7Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9,IPASS 研究,47,IPASS研究設(shè)計,*不吸煙：吸煙數(shù)目100支;輕度的曽吸煙者： 戒煙 15 年 且吸煙量10 年包; #最多 6 個周期吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療,入組條件 未經(jīng)過化療 年齡 18 歲 腺癌 非吸煙或已戒煙的輕度吸煙 * 生存預(yù)期12 周 PS 0-2 可測量的 IIIB / IV,主要研究終點 無進展生存期 (非劣效性) 次要研究終點 客觀緩

18、解率 總生存 生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性 探索性研究 生物標(biāo)記 EGFR 基因突變 EGFR基因拷貝數(shù)目 EGFR蛋白表達,研究終點,T. Mok 2009 NEJM,48,總?cè)巳海簾o進展生存期,含共變量的主要Cox分析 HR 1提示吉非替尼致疾病進展的風(fēng)險更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,49,IPASS：EGFR 突變陽性和臨床特征,總體 EGFR 突變率 = 59.7% (261 / 437),50,IPASS： EGFR基因突變與ORR,吉非替尼 卡鉑/紫杉醇 EGFR M+ 優(yōu)勢比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=

19、0.0001 EGFR M- 優(yōu)勢比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,總緩解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),優(yōu)勢比1提示吉非替尼使疾病緩解的機會更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突變陰性患者,突變陽性患者,Mok et al NEJM 361:947 2009,51,Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001 Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.0001,0

20、,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation (months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85),Mok et al ESMO LBA 2, 2008Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006 Mok et al WCLC 20

21、09 abst B9.5,9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究 各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同的患者的PFS,52,IPASS：EGFR基因突變與PFS,ITT人群含共變量的Cox分析,通過亞組進行治療的交互檢驗, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼組事件數(shù), 97 (73.5%)C / P組事件數(shù), 111 (86.0%),Mok et al NEJM 361:947 2009,53,Post hoc calculations performed on patients who improved,Thongpra

22、sert et al IASLC 2010,IPASS基因敏感突變亞組：至生活質(zhì)量改善和癥狀改善的時間,54,No. of patients at riskGefitinibControl,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,生存概率%,0,4,8,12,16,20,24,總生存（月）,132 129,9225,7822,4415,188,73,00,AstraZeneca, data on file,HR 0.29 (0.21-0.39),12.1個月,0.5 個月,Post-hoc analysis of QoL data by mutation status,IPASS基因敏

23、感突變亞組：無3-4級毒性反應(yīng)患者的生存,55,IPASS科學(xué)史上里程碑式的研究，改變了臨床實踐,“首次有一個藥物在一線治療的情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫(yī)療資源能更合理的分配，患者和醫(yī)生對治療效果更充滿信心” -Nick Thatcher,我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變和EGFR野生型 Richard L Schilsky, ASCO主席,56,易瑞沙一線治療EGFR基因突變患者的四項研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi

24、et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010,57,NEJ002：研究設(shè)計,無進展生存期,總生存期,后續(xù)全身治療,*包括8例(7%)易瑞沙一線治療后未進展的患者,所有治療方案匯總,EGFR-TKI與鉑類方案對OS的影響,其他標(biāo)準(zhǔn)藥物對OS的影響,總結(jié),本次更新分析依然顯示易瑞沙組的無進展生存期顯著更優(yōu) 兩組總生存無差異，可能是因為卡鉑聯(lián)合紫杉醇組極高比例的患者交叉接受易瑞沙的治療(98%) 在以前的報告后，沒有新增嚴重不良事件 后續(xù)全身治療對總生存影響的分析提示EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC患

25、者最重要的治療藥物，在患者整個治療過程中，不容錯過 對于體力狀態(tài)良好的患者，EGFR-TKI，含鉑化療與培美曲塞或多西他賽的治療順序值得推薦,NEJ002 總結(jié),NEJ002證實易瑞沙一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的無進展生存期及生活質(zhì)量(Yoshizawa, ESMO 2010)顯著優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇 考慮到突變患者不應(yīng)錯過EGFR-TKI的治療，在臨床實踐中強烈推薦一線使用易瑞沙,EU 2009年批準(zhǔn)用于EGFR TK突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療,吉非替尼現(xiàn)已在全世界60多個國家批準(zhǔn)上市,68,2009 ASCO 晚期NSCLC一線指南的更新,基于IPASS研究結(jié)果

26、推薦吉非替尼用于EGFR突變陽性患者的一線治療 對于EGFR突變陰性或狀態(tài)未明的初治患者，選擇一線化療,69,通過患者選擇優(yōu)化療效,70,71,OS (2008),OS (2010),HR=0.90 (0.79, 1.02) p=0.1087,Number of events Gefitinib: 484 C/P: 470,Median OS Gefitinib:18.8 months C/P:17.4 months,HR (95% CI)= 0.91 (0.76 , 1.10) Number of events Gefitinib: 223 (36.6%) C/P:227 (37.3%),M

27、edian OS Gefitinib:18.6months C/P:17.3 months,HR (95% CI)= 0.90 (0.79, 1.02), p=0.109,Number of events Gefitinib 484 (79.5%) C/P 470 (77.3%),Median OS Gefitinib:18.8months C/P:17.4 months,易瑞沙總生存 2008 vs. 2010 (ITT 人群),72,Platinum based doublets (SATURN),Taxane/carboplatin (BMS099),Cisplatin/vinorelb

28、ine (FLEX),Bevacizumab triplet (updated adeno E4599),Cisplatin/gemcitabine (AVAIL),Cisplatin/gemcitabine (Scagliotti, sq.),Cisplatin/gemcitabine (erlotinib study),Pemetrexed maintenance (non-sq. histology),Pemetrexed cisplatin (Scagliotti, non-sq.),Erlotinib (TORCH),Erlotinib (poor PS) (TOPICAL),Erl

29、otinib maintenance (SATURN),Cetuximab triplet (BMS099),Cetuximab triplet (FLEX),Bevacizumab triplet (AVAIL),中位生存期（月）,Reck et al, 2010; Pirker et al, 2009; Lynch et al 2010; Cappuzzo et al 2010; Lee ASCO 2010 abtsr 7504; Gridelli ASCO 2010 abstr 7508; Scagliotti et al 2008; Sandler et al 2006,突變患者一線使

30、用易瑞沙中位生存期超越了既往研究結(jié)果,易瑞沙NEJ002 易瑞沙IPASS M+亞組,73,C / P,吉非替尼20例患者繼續(xù)治療中#,78%,突變+ (N=261),突變- (N=176),突變狀態(tài) 未知 (N=780),Maemondo et al NEJM 2010 C/P組中94.6%的患者接受吉非替尼治療 RR 58.8%,IPASS: 2010 后續(xù)治療的對比,# %不包括吉非替尼組中20例繼續(xù)接受隨機治療的患者 (3 M+, 1 M-, 16 M未知) *患者在研究期間也可接受過其它化療和/或EGFR TKI治療 放療、手術(shù)、內(nèi)科支持及其它治療除外； *分類不互相排斥,74,后續(xù)交叉入組解釋了相似的OS,EGFR突變患者的治療順序,75,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,一線,二線,對于EGFR基因敏感突變患者，易瑞沙一線治療緩解率較二線療效 提高26%；相反化療一線使用和二線使用療效相當(dāng),N