1、乳腺癌的藥物治療,流行病學(xué),乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%。它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，以及4060歲之間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高。僅約1-2%的乳腺患者是男性。通常發(fā)生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一，男性乳腺癌罕見。,流行特點(diǎn),地區(qū)性 全球范圍，北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，亞、非及拉美地區(qū)是發(fā)病率較低的地區(qū)。在國內(nèi)，沿海大城市的發(fā)病率及死亡率高于內(nèi)陸地區(qū)。,年齡分布,30歲內(nèi)少見，4550歲的發(fā)病率 較高，絕經(jīng)后發(fā)病率繼續(xù)上升，到70 歲達(dá)到最高峰。 目前3040歲及5060歲的發(fā)病

2、 率有明顯的增高。,乳腺癌的晚期癥狀,乳腺癌的晚期癥狀一：腫塊 乳腺癌的晚期癥狀二：疼痛 乳腺癌晚期癥狀三：乳頭溢液 乳腺癌晚期癥狀四：乳房皮膚改變 乳腺癌的晚期癥狀五：乳頭改變 乳腺癌晚期癥狀六：乳房外形變化,乳腺癌的病因,1：月經(jīng)初潮早絕經(jīng)晚。月經(jīng)初潮年齡小于12歲與大于17歲相比，乳腺癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)增加2.2倍。閉經(jīng)年齡大于55歲比小于45歲者發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性增加1倍。 2：遺傳因素。有研究發(fā)現(xiàn)，若母親在絕經(jīng)前曾患雙側(cè)乳癌的婦女，自身患乳腺癌的危險(xiǎn)性為一般人的9倍，姐妹當(dāng)中有患乳癌的女性，危險(xiǎn)性為常人的3倍。需要強(qiáng)調(diào)的是，乳腺癌病人的親屬并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性

3、要大。,乳腺癌的病因,3：婚育。未婚者發(fā)生乳癌的危險(xiǎn)為婚者的2倍。專家認(rèn)為，生育對(duì)乳腺有保護(hù)作用，但僅指30歲以前有足月產(chǎn)者。近年來的研究認(rèn)為，哺乳對(duì)乳腺癌的發(fā)生有保護(hù)作用，主要是對(duì)絕經(jīng)前的婦女。 4：電離輻射。乳腺是對(duì)電離輻射致癌活性較敏感的組織。年輕時(shí)為乳腺有絲分裂活動(dòng)階段，對(duì)電離輻射致癌效應(yīng)最敏感。 5：不健康的飲食習(xí)慣。乳腺癌的發(fā)病率和死亡率與人均消化脂肪量有較強(qiáng)的相關(guān)。不健康“高熱量、高脂肪”飲食習(xí)慣導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)病率大大提高。,乳腺癌的并發(fā)癥,一、乳腺癌患者少數(shù)在早期可有不同程度的觸痛或乳頭溢液。乳腺癌腫塊生長速度比較迅速。而到乳腺癌晚期通過淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以并發(fā)其他一系列的癥

4、狀。 二、乳腺癌患者到中晚期可出現(xiàn)“腫瘤食欲不振惡病質(zhì)綜合征”。食欲不振既是惡病質(zhì)的原因，又是惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)。 三、乳腺癌后期可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，而且腫大的淋巴結(jié)數(shù)目不斷增多，互相粘連成團(tuán)，少數(shù)患者可以出現(xiàn)對(duì)側(cè)腋窩淋巴轉(zhuǎn)移。脊椎轉(zhuǎn)移可以出現(xiàn)患處劇痛甚至截癱等，肝轉(zhuǎn)移可以出現(xiàn)黃疸、肝腫大等。,高危因素,初潮年齡 50歲 初產(chǎn)年齡 35歲 有家屬史 有對(duì)側(cè)乳癌史 有長期或一次大劑量電離輻史 口服避孕藥物史,乳腺癌的診斷手段,普查和自查 影像學(xué) 生物學(xué) 病理學(xué) 基因芯片技術(shù),乳腺癌的病理分類WHO分類,（一）非浸潤性癌： (1)小葉原位癌 (2)導(dǎo)管內(nèi)癌 （二）浸潤性癌： (1)

5、浸潤性導(dǎo)管癌 (2) 以導(dǎo)管內(nèi)癌為主的浸潤性導(dǎo)管癌 (3) 浸潤性小葉癌 (4) 粘液腺癌 (5) 髓樣癌 (6) 乳頭狀癌,(7) 管狀癌 (8) 腺樣囊性癌 (9) 分泌性癌 (10) 大汗腺癌 (11)伴有化生的癌 鱗狀細(xì)胞癌 梭型細(xì)胞癌 軟骨和骨組織型 混合型 （三)乳頭派杰氏病,乳腺癌的分期,美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）與國際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合制定的TNM分類與分期(2002) T 原發(fā)腫瘤 Tx 原發(fā)腫瘤情況不詳(已被切除)。 T0 原發(fā)腫瘤未捫及。 Tis 原位癌(導(dǎo)管內(nèi)癌、小葉原位癌)，乳頭Paget病，而乳房內(nèi)未捫及腫塊。 注：Paget病乳房內(nèi)捫及腫塊者依照腫瘤大小分類,T1

6、腫瘤最大徑2cm。 T2 腫瘤最大徑 2cm，5cm。 T3 腫瘤最大徑5cm。 T4 腫瘤任何大小，但直接侵犯胸壁或皮膚 N 區(qū)域淋巴結(jié) Nx 區(qū)域淋巴結(jié)情況不詳(已被切除)。 No 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 N1 同側(cè)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可活動(dòng)。,N2 同側(cè)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，互相融合，與其它組織相粘連 。 N3 轉(zhuǎn)移到同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，內(nèi)乳淋巴結(jié)。 M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 Mx 有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不詳。 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),0期 Tis No Mo I期 T1 No Mo IIA期 To Nl Mo b期 T2 Nl Mo T1 Nl Mo T2 N0 Mo T3 N0 Mo a期

7、 T0N2 Mo b期 T4 任何N M T1N2Mo 任何T N3 M0 T2N2 Mo T3 N1-2 Mo IV期 任何T 任何N M1,乳腺癌的治療,乳腺癌是一種以局部表現(xiàn)為主的系統(tǒng)性疾病 受體內(nèi)多種因素的影響 其治療應(yīng)包括全身和局部兩部分 局部治療的過分?jǐn)U大并不能進(jìn)一步改善治療效果,乳腺癌治療的選擇,I期及期的乳癌可行根治術(shù)； 期病人手術(shù)后尚需輔助治療(化療、放療或激素治療)； 期病例，通過術(shù)前放療化療準(zhǔn)備，進(jìn)行根治術(shù)治療； 期患者，由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，乳房根治術(shù)多屬無益，只能進(jìn)行放療、化療或激素治療。,乳腺癌的治療,1.手術(shù)切除 2.放射治療 3.綜合治療 4. 化療 5.內(nèi)分泌治療 6

8、.分子靶向治療 7.其他,手術(shù)治療,20世紀(jì)初期出現(xiàn)了增加清掃內(nèi)乳淋巴結(jié)的擴(kuò)大根治術(shù) 50年代由于對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的改變出現(xiàn)了改良根治術(shù) 70年代后放療和化療的長足進(jìn)步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手術(shù)進(jìn)入臨床 90年代又引進(jìn)前哨淋巴結(jié)活檢概念,手術(shù)切除,手術(shù)切除仍是乳腺癌主要的治療手段。目前,治療模式發(fā)生了改變, 手術(shù)范圍逐漸縮小。因?yàn)樵缙谌橄侔┗颊弑Ａ羧榉康膮^(qū)段切除術(shù)后, 現(xiàn)代的放療設(shè)備及技術(shù)足以使保留的乳房得到較均勻充分的照射,其療效與全乳切除效果相當(dāng),而且患者能保持良好的形體。,以往乳腺癌手術(shù), 腋窩淋巴結(jié)清掃是必不可少的?，F(xiàn)在研究認(rèn)為,如果前哨淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移, 就可以考慮不行腋窩淋巴結(jié)清

9、掃術(shù), 所以前哨淋巴結(jié)檢測(cè)代替腋窩清掃術(shù)是乳癌外科手術(shù)的又一次革命。,放射治療的發(fā)展,乳腺癌應(yīng)用放射線治療已有100年的歷史，但在早年，僅作為術(shù)后補(bǔ)充治療或晚期、復(fù)發(fā)病例的姑息治療。 近年來，隨著放療設(shè)備的改進(jìn)和技術(shù)的提高以及放射生物學(xué)研究的進(jìn)展，可使局部腫瘤獲較高劑量而周圍正常組織損傷較少，放療效果明顯提高。 97年與98年三項(xiàng)大型前瞻性研究結(jié)果證實(shí)高?；颊叩男g(shù)后放療可以提高總生存率。,放射治療,乳腺癌的放射治療一般分為 1.保留乳房術(shù)后的放射治療 2.前哨淋巴結(jié)活檢后的區(qū)域淋巴結(jié)照射 3.乳腺切除術(shù)后的放射治療 4.新輔助化療及其術(shù)后的放射治療,1.保留乳房術(shù)后的放射治療,目前保乳術(shù)加放療

10、已成為歐美國家早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。全乳腺照射(WBI) 一直作為保乳術(shù)后相對(duì)固定的放療模式。但大部分患者無論放療與否, 復(fù)發(fā)主要在原發(fā)腫瘤床及其臨近位置 5 , 因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為WBI 意義不大。,2.前哨淋巴結(jié)活檢后的區(qū)域淋巴結(jié)照射,臨床研究發(fā)現(xiàn)約60%伴有1 3 個(gè)前哨淋巴轉(zhuǎn)移者行腋窩淋巴結(jié)清掃后并沒有發(fā)現(xiàn)更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。約40% 前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymphnode biopsy,)SLNB 陽性者存在非前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。雖然腋窩照射與腋窩清掃的局部控制率相同, 而且放射治療者發(fā)生上臂水腫的發(fā)生率較低, 但是多數(shù)學(xué)者仍主張對(duì)SLNB 陽性者給予進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清

11、掃, 由于各種原因SLNB 后未行腋窩淋巴結(jié)清掃者建議給予放射治療。,3.乳腺切除術(shù)后的放射治療,術(shù)后放療主要適用于局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)高危(25% 40%) 的患者。腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( LNM) 4 個(gè)的患者, 應(yīng)進(jìn)行同側(cè)胸壁區(qū)和鎖上區(qū)的放療; 對(duì)于LNM 在1 3 個(gè)的患者, 因?yàn)橐延醒芯匡@示這樣的放療能夠增加局部控制率, NCCN 指南建議給予同側(cè)胸壁區(qū)和鎖上區(qū)的放療。,4.新輔助化療及其術(shù)后的放射治療,新輔助化療能使相當(dāng)一部分局部晚期乳腺癌原發(fā)灶體積縮小, 使腫瘤分期降低, 使更多的患者實(shí)施保乳手術(shù)。對(duì)新輔助化療乳腺癌手術(shù)后放療指征仍然不清楚, 少數(shù)研究顯示, 局部復(fù)發(fā)率與診斷時(shí)和新輔助化

12、療后病灶范圍有關(guān); 新輔助化療后獲得完全病理緩解者仍然存在局部復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)。,綜合治療,綜合治療是乳腺癌的主要治療方式, 目前已達(dá)成共識(shí)的乳腺癌治療方案是手術(shù) + 局部放射治療+化療+ 內(nèi)分泌治療。,乳腺癌的術(shù)后輔助化療,化療的基礎(chǔ)理論： 乳腺癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，易早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。 目的： 減低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 適應(yīng)癥： 1cm腫瘤 方式 ： 新輔助 術(shù)后輔助 姑息,乳腺癌化療的進(jìn)展,1970s 在蒽環(huán)類應(yīng)用前 CMF、CMFVP 1980s 蒽環(huán)類 AC、FAC、FEC 序貫或交替使用 1990s 紫杉醇類 AT、TP 2000s 生物反應(yīng)調(diào)解劑 單用或與化療聯(lián)合,治療乳腺癌有效的藥物,單藥

13、有效的藥物分為三組： 1 有效率超過50%：紫杉醇，多西紫杉醇， 阿霉素，表阿霉素，去甲長春鹼。2有效率在20%50%：健擇 順鉑，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶，氨甲碟呤，絲裂霉素，咪托恩醌，吡柔比星，長春花鹼，長春 酰胺等。 3有效率在20%左右：阿糖胞苷，卡鉑，氮酰醚胺等。,乳腺癌化療分類,新輔助化療 術(shù)前化療 術(shù)后化療 姑息性化療,新輔助化療,目的是縮小腫瘤，便于手術(shù)，增加保乳率，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處播撒。 新輔助內(nèi)分泌治療還在嘗試中。 何塞亭與紫杉醇+鉑類的聯(lián)合應(yīng)用越來越多，但尚未確立為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。,新輔助化療方案,AC方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600

14、mg/m21 每3周重復(fù)一次。 AC多西紫杉醇方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重復(fù)一次 四周期后再用 多西紫杉醇 100mg/m21 每3周重復(fù)一次 四周期,術(shù)后輔助化療,目的是提高生存率，降低復(fù)發(fā)率與死亡率。 對(duì)絕經(jīng)前的患者受益更大 根治術(shù)后腋淋巴結(jié)陽性及高危的腋淋巴結(jié)陰性者予以輔助化療。 ER(+)和PR（+）或（-），無論年齡，月經(jīng)狀態(tài)，腫瘤大小，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，均接受內(nèi)分泌治療。 HER-2陽性，加用何塞亭。,乳腺癌術(shù)后輔助化療,低危組：環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶(CMF)*6、 多柔比星+環(huán)磷酰胺(AC)*4-6、 表柔比星+環(huán)磷酰胺

15、(EC)方案*4-6; 中危組：環(huán)磷酸胺+多柔比星+氟尿嘧啶(CAF)*6、 氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺(FEC)*6; 多西紫杉醇+環(huán)磷酰胺(TC)*4方案 高危組：AC序貫紫杉醇(AC*4T*4) , FEC序貫多西紫杉醇(FEC 3 T 3 ) , 多西紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺(TAC)*6,A T C,也可以在G-CSF支持下采用每2周1次的劑量密集化療。,晚期乳腺癌的姑息化療,目的是提高生活質(zhì)量，減輕痛苦，延長生存期。 對(duì)于病變進(jìn)展快，多發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的，ER,PR陰性的晚期乳腺癌予以全身化療。 對(duì)于病變進(jìn)展緩慢，僅有骨軟組織轉(zhuǎn)移的，ER,PR陽性的晚期乳腺癌予以內(nèi)分泌治療。 HER

16、-2過表達(dá)，可單用或與化療合用何塞亭。 也可予以貝伐單抗及Lapatinib治療,乳腺癌內(nèi)分泌治療,乳腺癌為激素依賴型腫瘤，雌激素可以刺激乳腺癌細(xì)胞的生長，去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激從而治療乳腺癌的方法稱為乳腺癌的內(nèi)分泌治療。,乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史,1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌 二十世紀(jì)中期 較多采用內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌 19591966年 發(fā)現(xiàn)激素受體，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療有了目的，并可預(yù)測(cè)療效。從此內(nèi)分泌治療有了迅速的發(fā)展。 1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市,乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù),乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)

17、胞內(nèi)，通過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長并表達(dá)出孕激素受體。 雌孕激素受體在腫瘤中的存在可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng)。,內(nèi)分泌治療的分類,非藥物治療：手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、垂體 放療 照射雙側(cè)卵巢 藥物治療： 雌激素受體拮抗劑 添加性治療 芳香化酶抑制劑 LH-RH類似物,內(nèi)分泌治療,TAM是乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床上研究最多、應(yīng)用最廣的藥物, 可以用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療,以及高危健康女性預(yù)防乳腺癌。第 3代芳香化酶抑制劑( 來曲唑、阿那曲唑、依西美坦) 在一線治療中明顯優(yōu)于TAM。新一代的芳香化酶抑制劑在乳腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域也取得顯著的成效。絕經(jīng)后

18、輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用第3代芳香化酶抑制劑, 都能取得較好療效。,分子靶向治療,分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn), 代表了腫瘤藥物治療的最新發(fā)展方向。在乳腺癌領(lǐng)域里,目前已廣泛用于臨床治療;或已在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn), 獲得較好療效。目前研究較多的分子靶向治療共有4種。 (1) 赫賽汀(herceptin, H) 是針對(duì)HER-2 的單克隆抗體, 是乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個(gè)分子靶向藥物。赫賽汀單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的有效率15%30% ,與化療聯(lián)合可以提高療效。赫賽汀在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域也取得很好療效。,分子靶向治療,(2) : 拉帕替尼是一種口服的小分子的表皮生長因子酪氨酸激

19、酶抑制劑, 可以同時(shí)作用于表皮生長因子受體(EGFR)與HER-2,在體外對(duì)HER-2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長抑制作用明顯。在 HER-2 過表達(dá)的晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)中,有較高的有效率,且與赫賽汀無交叉耐藥。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)為小分子, 與赫賽汀不同,能夠透過血腦屏障,對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶有一定的治療作用。,分子靶向治療,(3) 惠氏公司研發(fā)的 HKI-272 是一種口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)EGFR/HER-1、ErbB-2/ HER-2和ErbB-4/HER-4的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)都有抑制作用。HKI-272和赫賽汀的作用機(jī)制不同,因此對(duì)于赫賽汀治療失敗的還可入組試用HKI-272。目前在研究