1、乳腺癌內(nèi)科治療 基本原則及其進(jìn)展,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院三0七醫(yī)院 乳癌內(nèi)科,宋三泰,2002年前10 年內(nèi)注冊上市的治療乳癌新藥,參考國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊2003年第二期,療前,米妥蒽醌+卡鉑 2周期后,1989-4-30,1990-4-19,1989-5-30,療前 氨基導(dǎo)眠能11個月,LAK前 (1990-4-19),LAK后 (1990-7-4),NCCN 治療指南 （ 晚期乳腺癌 ）,晚期乳腺癌（ IV期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)）,受體陽性 僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移， 或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,一年內(nèi)曾用TAM,芳香化酶抑制劑,一年以上未使用TAM,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,芳香化酶抑制劑或TAM,LHRH TAM or 芳香

2、化酶抑制劑,惡化,連續(xù)使用3 種內(nèi)分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,化療,受體陰性 或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或激素治療無反應(yīng),我國乳癌內(nèi)科主要問題,1. 思路不清晰，評價不規(guī)范 2. 輕視內(nèi)分泌治療 3. 化療與內(nèi)分泌治療堆加應(yīng)用 4. 藥物治療時間偏短 5. 化療劑量偏低 6. 輔助治療太隨意和超前,無病存活,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,完全緩解,病變未控,病變未控,新輔助治療,乳癌手術(shù)治療,輔助治療,一線解救治療,鞏固治療,二線解救治療,三線解救治療,手術(shù)前 病 人,手術(shù)后 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn) 移病人,術(shù)后無 病存活 病 人,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn) 移 CR 病 人,新輔助治療,解救治療,輔助治療,鞏固治療,個人判斷療效,CR、PR、

3、SD6月 TTP、TTF,集體判斷療效,無病存活期 總存活期,免 疫 及 支 持 治 療,化 療,內(nèi) 分 泌 治 療,中國大陸,臺灣,美國,日本,57,39,4,26,51,23,25,20,55,32,48,20,應(yīng)該單獨應(yīng)用內(nèi)分泌治療, 是確有療效的治療手段 不需要化療伍用保駕 12月起效，并不緩慢 每個周期都要認(rèn)真評價療效 效不更方，無效必改，不會延誤病人治療 病變進(jìn)展，序貫改用其他治療，但同一時 間段里不聯(lián)合應(yīng)用。,重新認(rèn)識解救治療目的, 反復(fù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人不可能根治 不僅要縮小腫瘤 更要改善生活質(zhì)量 延長生存時間 受體陽性首先使用內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后病人首先使用芳香化酶抑制劑,CR,PR

4、, 6月SD,PD,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60,月,生 存 率 (%),P0.0001,0 12 24 36,100 80 60 40 20 0,月,P0.0003,TAM 一線內(nèi)分泌治療,AG 二線內(nèi)分泌治療,J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997,生 存 率 (%),盡量延長內(nèi)分泌治療用藥時間, 爭取臨床獲益率（CR+PR+SD6月）， 延長臨床獲益時間。 以最小代價，獲取最大的臨床效益。 一旦明確進(jìn)展，序貫改用其他治療。 以最長的用藥時間，爭取最長的臨床獲益時間， 及最長的 T

5、TP 和 TTF。,病變進(jìn)展時間（TTP） 治療失敗時間（TTF） 開始日期：從治療開始結(jié)束日期：1. 到病變進(jìn)展日期為止； 2. 到死亡日期為止； 3. 到停止治療日期為止 因病變惡化 因任何原因，停止治療日期 停止治療日期 (1)藥物反應(yīng) (2)拒治 （惡化可PD ) (3)失訪 (4)醫(yī)囑不當(dāng),TTP 與 TTF,1.病變進(jìn)展（TTP） 2.反應(yīng)太大（TTF） 3.無錢支付（TTF） 其余都屬不合理停藥 內(nèi)分泌治療顯然比化療、赫賽汀優(yōu)越,抗癌藥物的停藥指征,內(nèi)分泌治療盡早用于一線解救, 我國習(xí)慣到后期被迫應(yīng)用內(nèi)分泌治療 二線解救AR/BC2 有效 19.5% 獲益 23.5月 二線解救A

6、R/BC3 23.6% 21.0月 一線解救025 30.2% 20.3月 新輔助 024 55.0% . 后期多線治療病人也不放棄內(nèi)分泌治療,優(yōu)可依(依西美坦)治療早晚與療效關(guān)系,治療早晚 例數(shù) 有效（CR+PR） P值 例數(shù) % 一線治療 74 25 33.8 二線治療 36 5 3.9 三線治療 35 4 11.4 四線治療 10 4 40.0 五線治療 6 3 50.0 六線治療 5 1 20.0 七線治療 2 0 0 資料不全 3 2 66.7 合計 171 44 25.7 0.0197 ,94,17,18.1 ,排除“既往”，選擇解救用藥,1.不用既往輔助治療用過藥物 2.不用既往

7、解救治療未控的藥物 3.不用既往解救一度有效，但繼用無效藥物 4.既往有效，因 TTF 停藥者，尚可考慮再用 5.解救治療時，首選既往從未用過的藥物 6.珍惜善待每種藥物，用足劑量， 爭取發(fā)揮最好療效,CAF,環(huán)磷酰胺 阿霉素,無效患者,CAP,環(huán)磷酰胺 阿霉素,NP 長春瑞賓 鉑類,TP 紫杉類 鉑類,鉑類,氟尿嘧啶,用 過 輔 助 T A M,未 用 輔 助 T A M,8%,23%,TAM 解救,來曲唑解救,29%,31%,NCCN 治療指南 （ 晚期乳腺癌 ）,晚期乳腺癌（ IV期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)）,受體陽性 僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移， 或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,一年內(nèi)曾用TAM,芳香化酶抑制劑,一年

8、以上未使用TAM,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,芳香化酶抑制劑或TAM,LHRH TAM or 芳香化酶抑制劑,惡化,連續(xù)使用3 種內(nèi)分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,化療,受體陰性 或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或激素治療無反應(yīng),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 病灶,局部 切除,局部 放療,全身化療 內(nèi)分泌治療,全身播散 背景,解決不了全身 播散背景,無從了解 是否有效,亞臨床病灶 繼發(fā)展擴(kuò)散,綜合治療不要面面俱到,+,如果無效,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn) 移病灶,一線 全身治療,有效 CR+PR 控制 CR+PR+SD,病變進(jìn)展 PD 有效控制后惡化,繼續(xù) 重復(fù),立即 停止,輔以局部 放療或手術(shù),二線三線 全身治療,效不更方，無效必改, 化療、內(nèi)分泌

9、治療是治療骨轉(zhuǎn)移 和其他遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的主要手段 預(yù)防性和治療性矯形手術(shù)治療負(fù)重病灶 外照射和核素治療有助于疼痛及 重要部位病變的控制 二膦酸鹽類藥物控制疼痛及減少并發(fā)癥,不要放棄骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療, 本院 345 例骨轉(zhuǎn)移患者 累及內(nèi)臟 211 例達(dá) 61.2 %，預(yù)后差 骨轉(zhuǎn)移合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移越晚， 患者生存期越長 通過骨轉(zhuǎn)移全身治療 推遲內(nèi)臟轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間6月 預(yù)后明顯改觀,療效指標(biāo) 內(nèi)分泌治療 化療 P值 有效率 27.8 % 25.0 % 0.05中位緩解期 7.5 月 4.0 月 0.034 SD 6月 20.5% 2.7% 臨床獲益率 48.3 % 27.7 % 0.001 治療失敗時間 5

10、月 2 月 0.000 病變進(jìn)展時間 5 月 2.5 月 0.000,137例乳癌骨轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療與化療比較,（176例次）,（112例次）,乳癌骨轉(zhuǎn)移治療后臨床獲益患者的生存曲線,時間（月）,無臨床獲益者（58例）,P=0.0005,臨床獲益者（79例）,生 存 率 ,33個月,74個月,50%,根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，進(jìn)行輔助治療,輔助治療無目標(biāo)病灶，屬盲目治療 個人經(jīng)驗無法決定輔助治療 只能遵循循證醫(yī)學(xué)結(jié)論 藥物的構(gòu)成，劑量的大小 時間的密度，療程的長短 適合的人群,CALGB 9344 研究 適用淋巴結(jié)陽性,ER 陰性或不明患者 ( AC4 T4 ) 好于 ( AC4 ) ADM 60mg/m2

11、 紫杉醇（T） CTX 600mg/m2 175mg/m2 CALGB 9741 密集化療研究 間隔 2周，好于間隔 3周,4,4,適用 1-3 個腋結(jié)陽性患者 （TAC6） 好于（CAF6） 泰索帝（T） 75mg/m2 ADM 50mg/m2 CTX 500mg/m2 腋結(jié)陰性患者 CAF ，AC,6,BCIRG 001 試驗,從最大的耐受治療， 向最小的有效治療轉(zhuǎn)化。 避免術(shù)后過度治療， 但也不要輕易放棄必要的治療。 2000年美國 NIH 輔助治療會議 淋巴結(jié)（），或腫瘤1cm，輔助治療； 淋巴結(jié)（），腫瘤1cm， 根據(jù)預(yù)后指標(biāo)，確定是否輔助化療。,術(shù)后乳腺癌危險分度,2005 St.

12、gallen 共識,(2002年) (2004年) (2003年) ATAC 試驗 IES 031試驗 MA-17試驗 阿那曲唑 依西美坦 來曲唑,輔助 化療,5 年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段,（2005年） （2005年) BIG 1-98試驗 ARNO試驗 來曲唑 阿那曲唑,雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。 放射去勢停經(jīng)至少 6 個月。 年齡60歲 已經(jīng)停經(jīng)，但年齡不足 60 歲 自然停經(jīng)12月,芳香化酶制抑制劑（AIs）的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn),自然停經(jīng)不足 1 年 因化療或 TAM 后停經(jīng) 子宮切除，但卵巢保 FSH ,LH ,及E2，在絕經(jīng)后范圍。,選擇AIs輔助治療指征,原發(fā)腫瘤5公分 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)4個 HER-2

13、過表達(dá)（+ +) TAM致子宮內(nèi)膜增厚,TAM 子宮內(nèi)膜增厚（雙層1.0cm） 不推薦陰道 B 超 及內(nèi)膜活檢 不停 TAM 改用法樂通 改用芳香化酶抑制劑 左炔諾孕酮控釋系統(tǒng)（曼月樂）,兩藥同時停用 觀察2周,內(nèi)膜脫落，陰道流血，復(fù)查B超，繼服TAM,安宮黃體酮片 10mg/5片2周,+,化療后，或紫杉類化療期間開始 赫賽汀 每周方案 4mg/kg/首次 2mg/kg/周 12年 3周方案 8mg/kg/首次 6mg/kg/3周,輔助赫賽汀治療,考慮 赫賽汀 輔助 治療,淋巴結(jié) 陽性 陰性 原發(fā)灶1cm,+,免疫組氏+ FISH（+） CISH（+）,HER2過表達(dá),達(dá)到化療標(biāo)準(zhǔn)劑量，保證治

14、療效果, 乳癌化療效果與劑量強度有關(guān) 輔助化療也要按標(biāo)準(zhǔn)用足劑量 低劑量化療反而可能誘導(dǎo)腫瘤耐藥 根據(jù)體表面積計算劑量，適合所有人群 過長的給藥間隔時間也影響療效,CTX 600mg / m2 MTX 40mg / m2 5Fu 500mg / m2,CTX 600mg MTX 20mg 5Fu 500mg,1.35米2,1.65米2,1.98米2,CTX、 5Fu 相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)劑量,1 / 1.35 = 74%,1 / 1.65 = 60%,1 / 1.98 = 50%,MTX 相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)劑量,再1/2 = 37%,再1/2 = 30%,再1/2 = 25%,國外,國內(nèi),85% 保證療效; 65% 嚴(yán)重影響,CEF方案 1/21天 環(huán)磷酰胺 500mg/ m2 5FU 500mg/ m2 表阿霉素 1. 6周期 ：100mg/m2好于50mg/m2 2. 50mg/m2 ：6周期好于3周期 3. 3周期 ：50mg/ m2 = 75mg/m2 4. 最好是 ：100mg/m26周期 5. 累積劑量900mg/m2 ： 出現(xiàn)心臟毒性,蒽環(huán)類劑量安排,藥物 每次治療劑量 最大耐受劑量 可用次數(shù) （mg/m2） （mg/m2） 吡喃阿霉素 50-60 950 15-19次 阿霉