1、第三十七章胰島素及口服降糖藥,溫 州 醫(yī) 學 院 陳冰冰,糖尿病,發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一； 病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關； 分類 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 細胞破壞，胰島素分泌缺乏 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)：90% 細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR),糖尿病治療方法及展望,型糖尿病 普通胰島素替代療法豬(一個氨基酸) 、牛(三個氨基酸)胰島素 普通胰島素結構改造(

2、豬胰島素鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替) 重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素 胰島素基因工程細胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細胞、細胞系、非胰島細胞等）,型糖尿病 控制飲食 藥物治療 常用藥物: 胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮） 磺酰脲類 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈） 胰島素治療,第一節(jié) 胰島素,胰島素(insulin) 分子量為5808Da的酸性蛋白質(zhì) 由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連 A鏈有21個氨基酸殘基 B鏈有30個氨基酸殘基。,【體內(nèi)過程】,口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥 代謝快，t1/2僅為9-10分鐘， 但作用可維持數(shù)小時 主要在肝

3、、腎滅活 谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解 延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。 用堿性蛋白質(zhì)與之結合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定 中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射,【藥理作用】血糖 ，脂肪、蛋白質(zhì)合成 促肝、脂肪、肌肉等儲存糖原和脂肪糖代謝：來源、去路 脂代謝：合成、分解 血中游離脂肪酸丙酮酸蛋白質(zhì)代謝：氨基酸進入細胞、 蛋白質(zhì)合成鉀轉運：糖原合成時，胰島素與葡萄糖促進細胞外鉀進入細胞內(nèi)心率 , 心肌收縮力和腎血流,作 用 機 制,胰島素與INsR-亞單位結合，激活-亞單位 的自身磷酸化，激活-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，

4、導致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生生物效應,【臨床應用】,1胰島素注射劑 型糖尿病(IDDM) 重癥型糖尿病 (NIDDM經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者) 發(fā)生急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病 （酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等） 合并癥 重度感染 消耗性疾病 高熱、妊娠、創(chuàng)傷 手術的各型糖尿病 細胞內(nèi)缺鉀：胰島素和葡萄糖合用促進鉀內(nèi)流,【臨床應用】,1胰島素注射劑 依據(jù)起效快慢、活性達峰時間及作用持續(xù)長短可將胰島素制劑分為以下四種： (1)速效胰島素 (2)中效胰島素 (3)長效胰島素 (4)單組分胰島素 2 胰島素吸入劑：緩解痛苦，增加用藥依從性,其它含胰島素的制劑,極化液 由胰島素、葡萄糖與

5、KCl 組成 糾正胞內(nèi)缺K+ 提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常 能量合劑 由胰島素、ATP與輔酶A組成 用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰,胰島素吸入劑,【不良反應】,低血糖反應： 血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早發(fā)現(xiàn), 糖水或攝食，嚴重者立即注射50%葡萄糖 注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷 過敏反應：異體蛋白進入人體所致 胰島素耐受性 局部反應：脂肪萎縮,胰島素耐受性 胰島素抵抗(insulin resistance, INR),定義：病人血中胰島素含量正常或高于正常，但其生物效應明顯降低,胰島素耐受性 胰島素抵抗 分類 急性型： 血中拮抗物

6、質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降，大量FFA或酮體妨礙葡萄糖攝取、利用 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài) 措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量 慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥 抗胰島素受體抗體， 抗胰島素物質(zhì)增多 受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常（受體后異常）,第二節(jié) 口服降糖藥,胰島素增敏劑 euglycemic agent,磺酰脲類sulfonylurea,雙胍類biguanides,葡萄糖苷酶抑制劑glucosidase inhibitor,餐時血糖調(diào)節(jié)劑,一、胰島素增敏藥,噻唑烷酮類

7、羅格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 主要用于型糖尿病的治療,藥理作用（1）改善胰島素抵抗 （2）改善脂代謝紊亂 （3）防治2型糖尿病血管并發(fā)癥 （4）改善胰島細胞功能,（1）改善胰島素抵抗應用：口服降糖藥+胰島素增敏劑療效：空腹、餐后血糖，血胰島素、 游離脂肪酸、糖化血紅蛋白降低低血糖發(fā)生率明顯降低B細胞功能改善,（2）改善脂代謝紊亂降低2型糖尿病甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C （3）防治2型糖尿病血管并發(fā)癥抑制血小板聚集、炎癥、內(nèi)皮細胞增生、抗動脈粥樣硬化,（4）改善胰島細胞功能 增加胰島面積、密度和胰島素含量，減少細胞死亡，阻止胰島B細胞的衰退

8、、降低FFA,作用機制（略）,激動過氧化物酶增殖體受體-(PPAR-) PPAR-活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄。,不良反應,嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染 曲格列酮明顯肝毒性 （低血糖發(fā)生率低）,二、磺酰脲類,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide)第一代,格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列美脲 (glimepride)第二代,格列齊特 (gliclazipe)第三代,【體內(nèi)過程】,口服易吸收 血漿蛋白結合率很高 t1/2:氯磺丙脲

9、最長，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱 主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出,【藥理作用及機制】,降血糖 刺激胰島細胞釋放胰島素(阻滯KATP) 降低胰島素代謝，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目和親和力。抑制胰高血糖素分泌 對水排泄的影響 格列本脲和氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用 對凝血功能的影響 第三代磺酰脲類 抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力,【臨床應用】,糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。ㄐ停嬍晨刂茻o效） 尿崩癥 氯磺丙脲：促進ADH分泌，治療尿崩癥,【不良反應】,皮膚過敏 胃腸道反應 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡、神經(jīng)痛） 粒細胞減少

10、，黃疸及肝損害 持久性低血糖（降低正常人血糖） 老人及肝、腎功能不良的糖尿病人忌用,【藥物相互作用】,血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。 乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖 口服避孕藥使胰島素分泌功能下降 與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導）合用，作用減弱。,三.雙胍類二甲雙胍(metformin)；苯乙雙胍(phenformin),藥理作用 使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加 促進脂肪組織對葡萄糖的攝取 減少肝細胞糖異生 減慢葡萄糖在腸道的吸收 增加胰島素與胰島素受體結合 降低胰高血糖素 降低糖尿病病人血糖，對正常人血糖無明顯影響,【臨床應

11、用】 輕癥糖尿病、肥胖、飲食控制無效者 【不良反應】 乳酸性酸血癥及酮血癥 食欲下降、惡心、腹部不適及腹瀉等 苯乙雙胍（70年后棄用）,三.雙胍類,四.-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose）,降糖機制： 在小腸上皮刷狀緣競爭糖甙水解酶（水解碳水化合物） 減慢碳水化合物水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度， 延緩葡萄糖的吸收。 治療型糖尿病 不良反應： 胃腸道反應 服藥期間增加飲食中碳水化合物比例，限制單糖攝入量,餐時血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈(repaglinide),第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥 能促進胰島素的釋放而降糖（KATP 關閉） -磺酰脲降糖機制。 主要用于治療型糖尿病 低血糖較磺酰脲類少 適用于磺脲類過敏、糖尿病腎病患者,第三節(jié) 其他新型降血糖藥,（一）以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物: 胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) - 腸促胰素 依克那肽 - GLP-1受體激動劑 Sitagliptin Phosphate - DPP-IV抑制劑 藥理機制： 促進胰島B細胞胰島素合成和分泌增加 刺激B細胞增值分化，增加B細胞數(shù)目 抑制A細胞胰高血糖素分泌 促進D細胞分泌生長抑素 被體內(nèi)二肽基肽酶（ DPP-IV ） 迅速降解失活,第三節(jié) 其他新型