1、瘢痕與瘢痕疙瘩 的綜合治療,山東大學(xué)第二醫(yī)院整形外科 張基勛,目錄,一、瘢痕的定義 二、瘢痕的形成過程 三、瘢痕的組織學(xué)分類 四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別 五、影響瘢痕增生的因素 六、瘢痕的轉(zhuǎn)歸 七、分類論述治療 八、治療方式概括 九、科研,一、瘢痕的定義,皮膚損傷愈合過程中，膠原合成代謝機能失去正常的約束控制，持續(xù)處于亢進狀態(tài)，以致膠原纖維過度增生的結(jié)果，又稱為結(jié)締組織增生癥，在中醫(yī)上稱為蟹足腫或巨痕癥，它表現(xiàn)為隆出正常皮膚，形狀不一，色紅質(zhì)硬的良性腫塊。,二、瘢痕的形成過程,瘢痕的形成過程也即是皮膚創(chuàng)傷愈合過程，以下以皮膚手術(shù)切口為例，敘述創(chuàng)傷愈合的基本過程： 1.急性炎癥期：數(shù)小時內(nèi)便

2、出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細胞游出。 2.傷口收縮：23日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動，傷口迅速縮小，14天左右停止。傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細胞的牽拉作用引起，與膠原無關(guān)。,二、瘢痕的形成過程（續(xù)）,3.肉芽組織增生和瘢痕形成：大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口。毛細血管大約以每日延長0.10.6mm的速度增長。第56天起成纖維細胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來越多，出現(xiàn)瘢痕形成過程，大約在傷后一個月瘢痕完全形成。 4.表皮及其他組織再生：創(chuàng)傷發(fā)生24小時內(nèi)，傷口邊緣的基底細胞即開始增生，覆蓋在肉芽組織表面，當(dāng)這些細胞相遇時，則停止遷移，并增生

3、、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子。,三、瘢痕的組織學(xué)分類,表淺性瘢痕：發(fā)生于表皮或真皮表層的瘢痕，局部平坦，一般無功能障礙。 增生性瘢痕：發(fā)生于真皮深層的瘢痕，是突出于皮膚表面但局限于原有損傷范圍的瘢痕。 萎縮性瘢痕：發(fā)生于皮膚全層與皮下的瘢痕。具有很大的收縮性，可牽拉臨近的組織、器官，造成嚴(yán)重的功能障礙。 瘢痕疙瘩：大部分瘢痕疙瘩通常發(fā)生在局部損傷1年后，一般表現(xiàn)為高出周圍正常皮膚的、超出原損傷部位的持續(xù)性生長的腫塊，捫之較硬，彈性差，局部癢或痛。,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別,兩者統(tǒng)稱為病理性瘢痕 相同點：基本病理形式均以膠原纖

4、維在真皮大量沉積為 組織特征 不同點： 過去：增生病變局限于病損增生性瘢痕 增生病變超出病損區(qū)瘢痕疙瘩 現(xiàn)在：兩者除了“量”的區(qū)別，還有“質(zhì)”的區(qū)別 瘢痕疙瘩可以歸入皮膚良性腫瘤的范疇,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）,增生性瘢痕：是因成纖維細胞增殖、生長失控，膠原過 度沉積導(dǎo)致真皮纖維化，增生往往持續(xù)數(shù)月或數(shù)年以 后，才逐漸發(fā)生退行性變化。,相關(guān)基因(9個)： 轉(zhuǎn)化生長因子-1 (TGF1） 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3) 轉(zhuǎn)錄因子Sp1 腫瘤蛋白p53 腫瘤蛋白p63（TP63） 白介素-6 受體（IL6R) 白介素-6（IL6） 血管源生長因子(VEGFA) 絲氨酸蛋白酶抑制

5、劑E族（SERPINE1),四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）,瘢痕疙瘩：皮膚損傷后引發(fā)的以成纖維細胞過度增生和細胞外基質(zhì)的異常積聚為特征的皮膚膠原性疾病。有好發(fā)部位，多見于有色人種，不發(fā)生退行性變化和單純手術(shù)后極易復(fù)發(fā)等特點，因此有良性真皮腫瘤之稱。,相關(guān)基因(5個)： TP53 TGF1 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) 血管緊張素受體2 型（AGTR2） 血管緊張素受體1 型（AGTR1）,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）,一、內(nèi)在因素 （一）種族 （二）年齡 青年人是瘢痕或瘢痕疙瘩的高發(fā)人群。 （三）部位 機體任何部位在受到深及皮膚網(wǎng)狀層的損傷均可能形成瘢痕。 好發(fā)部位：下頜、胸前、

6、三角肌部、上背部、髖部等。 少見部位：眼瞼、乳暈、前額、外生殖器。,五、影響瘢痕增生的因素,皮膚的分層： 角質(zhì)層 透明層 表皮 顆粒層 棘狀層 生發(fā)層 皮膚 基底層 乳頭層 真皮 網(wǎng)狀層 皮下組織,（四）皮膚張力 Borges皮膚紋線和張力線。包括langer皮紋張力線。,（五）家族因素 常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳均提示瘢痕疙瘩有家族遺傳傾向。 （六）內(nèi)分泌因素 與皮質(zhì)激素、性激素有關(guān)。,二、外在因素 （一）手術(shù)切口與縫合質(zhì)量 切口線langer，s line關(guān)系 切口和皮膚表面的垂直關(guān)系 “刀快、針銳、線滑”,縫合技術(shù)的要求,459045,（二）損傷的程度深度 網(wǎng)狀層為界 （三）感染

7、 炎癥，炎癥細胞及因子的參與使愈合時間延長，瘢痕更容易形成。 （四）異物 污染異物，醫(yī)源性異物（線頭、棉纖維、滑石粉、碎屑）。 （五）慢性機械性刺激 搔抓、摩擦。,應(yīng)對：熟悉解剖、精細操作、嚴(yán)格無菌、術(shù)后護理,一、軟化 瘢痕退行性變。表現(xiàn)為形成后數(shù)月到數(shù)年瘢痕組織充血逐漸消褪，色澤變淡，外形趨于平整，質(zhì)地變軟，基地松動。,六、瘢痕的轉(zhuǎn)歸,二、攣縮 瘢痕組織收縮，牽拉周圍正常皮膚使之變形，進而因瘢痕收縮對皮膚延展性的影響而造成相應(yīng)功能障礙。如對肌肉、血管、神經(jīng)發(fā)育的影響；對四肢關(guān)節(jié)活動度的影響；外觀影響尤其重要。,三、惡變 見于不穩(wěn)定瘢痕。遭受反復(fù)刺激，破潰，感染而發(fā)生鱗狀上皮癌，基底細胞癌。,

8、一、分類 根據(jù)組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的區(qū)別進行：,（一）表淺性瘢痕 真皮淺層，原因多由于輕度擦傷、淺度燒傷（淺）、淺表皮膚感染。 表面粗糙、可有色素沉著。局部捫之平坦，柔軟，與周圍正常皮膚界限欠清。 處理：無特殊處理或一般美容藥物涂抹。,七、瘢痕的治療-分類論述,（二）增生性瘢痕 累及真皮深層（網(wǎng)狀層）的創(chuàng)傷均可形成增生性瘢痕。見于深及以上燒傷或淺 燒傷感染、切割傷、中厚皮片供皮區(qū)等瘢痕顯著高于周圍正常皮面，捫之較硬，界限清楚。早期：毛細血管充血而呈紅色、潮紅或紫色，劇烈瘙癢是主要癥狀。持續(xù)時間與年齡及部位相關(guān)，青壯年、血供較好部位增生期較長，反之較短。 轉(zhuǎn)歸生理性瘢痕（成熟、靜止）,美容手術(shù)：解決外

9、觀及相關(guān)部位因瘢痕所致功能障礙。,左 胸部增生性瘢痕 右面部增生性瘢痕,（三）萎縮性瘢痕 見于累及皮膚全層及皮下組織的損傷，如大面積燒傷，創(chuàng)傷后組織缺損伴慢性潰瘍及其愈合之后，皮下組織較少部位如頭皮、脛前區(qū)等。瘢痕堅硬，平坦或略高于皮膚面，與深部組織緊密粘連。循環(huán)較差，淡紅或蒼白，表皮極薄而不耐受摩擦，容易潰破且經(jīng)久不愈。容易癌變。因極易收縮牽拉影響周圍組織功能。,放射性皮炎所致萎縮性瘢痕掌指、指間關(guān)節(jié)功能障礙,面部痤瘡反復(fù)感染遺留萎縮性瘢痕,足背外傷后萎縮性瘢痕可疑鱗狀上皮癌,（四）瘢痕疙瘩 現(xiàn)在認為皮膚纖維組織腫瘤，其病理要點為瘢痕組織內(nèi)膠原及其機制成分大量沉積，病損侵犯周圍正常組織且短期

10、無愈合傾向。鏡下見大量幼稚成纖維細胞增生，膠原纖維透明樣變、粗大、排列紊亂，并有豐富粘液基質(zhì)。 常見于前胸、頸部、肩部及上臂三角肌區(qū)域。好發(fā)年齡30歲以下青壯年。外觀色紅、堅硬，突出皮膚表面，可呈蟹足狀（蟹足腫）。 單純手術(shù)治療極易復(fù)發(fā)，加壓療法亦無效。,美容外科治療：影響美觀的采取以手術(shù)為主的綜合治療,（五）其他分類 依其外觀形狀分：線狀瘢痕、蹼狀瘢痕、凹陷性瘢痕、橋狀瘢痕等等。,八、治療方式,1.硅凝膠治療 2.加壓治療 3.類固醇皮質(zhì)激素治療 4.激光治療 5.冷凍治療 6.放射治療 7.手術(shù)治療 8.干擾素 9.中醫(yī)藥 10.其他：重組人表皮生長因子、A型肉毒毒素、高壓氧等,八、治療方

11、式,11.基因治療：基因治療是將質(zhì)粒DNA 插入目的細胞后,修復(fù)遺傳錯誤或產(chǎn)生治療因子(如多肽、蛋白質(zhì)、抗原等)。 如魯峰等將正常人Fas 基因?qū)腭：鄹泶癯衫w維細胞,Fas 通道得以穩(wěn)定重建,轉(zhuǎn)染后的瘢痕疙瘩細胞處于增殖期的明顯減少,出現(xiàn)明顯的細胞凋亡。 基因治療本質(zhì)上就是一個目的基因、載體與轉(zhuǎn)染的問題,基因轉(zhuǎn)染效率低下，轉(zhuǎn)移過程尚需克服體內(nèi)和細胞內(nèi)的屏障，一直是制約基因轉(zhuǎn)移技術(shù)發(fā)展和廣泛應(yīng)用的瓶頸問題，所以基因運載方式是目前基因治療能否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。利用光化學(xué)作用促進納米脂質(zhì)體選擇性介導(dǎo)，實現(xiàn)正常凋亡基因在瘢痕疙瘩成纖維細胞內(nèi)的高效表達，激光與基因治療聯(lián)合作用誘導(dǎo)瘢痕疙瘩成纖維細胞凋亡的

12、目的，將為人們提供新的治療思路和手段。,治療,（一）非手術(shù)治療 1、加壓療法 彈性織物（彈力套、彈力衣、彈力繃帶等）對瘢痕部位實施持續(xù)壓迫而達到預(yù)防瘢痕增生和治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的辦法，稱為壓力療法原理主要是通過壓力，使瘢痕內(nèi)血管管腔變窄，血流減少，造成瘢痕內(nèi)組織缺少營養(yǎng)，瘢痕組織的增生受到明顯的抑制，而達到治療瘢痕的目的。 作為手術(shù)、激光、藥物、放射等治療的輔助治療，這樣可以減少用藥劑量及降低復(fù)發(fā)率。適用于各種面積的增生性瘢痕，或著不適于放療、局部藥物治療的患者。配合支具堅持6個月以上者尤佳。,病理性瘢痕的治療加壓療法,加壓療法的原則一早二緊三持久 1、早：早期肉芽創(chuàng)面期和深度燒傷創(chuàng)面愈

13、合后，尚未形成明顯瘢痕前。越早開始，效果越好。 創(chuàng)面愈合后10天開始無瘢痕，無癥狀；11-12天開始無瘢痕，有癥狀；大于30天開始瘢痕+癥狀；3-4月后開始：可防止瘢痕繼續(xù)增生，但難使瘢痕萎縮。,病理性瘢痕的治療加壓療法,2、緊：不影響肢體遠端血運，病人能耐受的情況下越緊越好。早期較小壓力，后期較大壓力。理論上講內(nèi)層壓力要達到24mmHg，實踐中壓力10-25mmHg，說法不一。 3、持久：一天加壓24小時，放松時間不超過30分鐘，壓迫6個月以上，一般6-18個月。,病理性瘢痕的治療加壓療法,副作用： 皮膚損傷壓力衣下加棉墊等 皮膚感染保持局部干潔，勤洗勤換 過敏加一層紗布 加壓療法防治增生性

14、瘢痕有近二百年歷史，療效確切，應(yīng)用過程中瘙癢明顯，病人可能出現(xiàn)不耐受而放棄治療。,引自:井萬里,岑瑛.燒傷后增生性瘢痕的加壓療法J.華西醫(yī)學(xué),2004;19(1):145-146.,2.放射療法 放射線可以穿透人體組織，當(dāng)它照射到瘢痕組織后，其輻射能量向組織傳遞，使瘢痕造成物理和化學(xué)損傷，從而抑制、破壞瘢痕的生長，達到治療瘢痕的目的。早期應(yīng)用穿透力較強的的X射線對瘢痕疙瘩直接照射，但作用緩慢，副作用大，目前已改進為瘢痕疙瘩或增生性瘢痕切除后再應(yīng)用只照射淺層的射線照射，縮短了治療時間，也大大降低了副作用。 適用于病理性瘢痕的治療，通常作為手術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助療法。個別患者照射后局部有輕微反應(yīng)，甚

15、至出現(xiàn)放射性皮炎、放射性潰瘍，故需要進一步綜合治療。目前不推薦放射療法。,3.疤痕的藥物治療 治療瘢痕的藥物很多，目前臨床最常用的是瘢痕局部注射類固醇： 主要是疤痕內(nèi)局部注射（如曲安奈德等）或配制成霜、膏，涂抹、貼敷。適用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，效果明顯。由于藥物本身效應(yīng)，或注射劑量過大，方法不正確，患者的個體敏感性不同等，用藥后有可能出現(xiàn)局部或全身的副作用，比如：局部毛細血管擴張，色素沉著、脫失，局部皮膚輕度凹陷、女性月經(jīng)紊亂等。,4.其他 硅類制劑的使用： 最常用的有美皮護、疤痕敵、硅酮霜、瘢痕貼等，方法為外貼、外涂等，使用方便、簡單、無局部不適或不適感輕微。適用于術(shù)后或燒傷后早期應(yīng)用。除

16、此之外我國中藥制劑抑制瘢痕止癢也有其特色，如瘢痕止癢軟膏等。但是見效比較慢，治愈率低。 理療： 激光照射、冷凍、蠟療、超聲離子透入等。,（二）手術(shù)治療 1.原則 僅針對由于瘢痕部位所致功能障礙者。 2.時機 增生性瘢痕一般在6m2y方趨成熟，所以須待瘢痕6m1y之后進行。 3.方法 （1）淺表性瘢痕 一般無需手術(shù)，若手術(shù)直接切除并予以縫合。 （2）凹陷性瘢痕 須予以填充，必要時加轉(zhuǎn)移皮瓣。 （3）線狀瘢痕 “Z”或“W”形手術(shù)。 （4）蹼狀瘢痕 成形術(shù)。 （5）大面積瘢痕 組織擴張術(shù)加移植術(shù) （6）磨削術(shù),手術(shù)方法,疤痕切除直接縫合術(shù)，適用于現(xiàn)狀疤痕或面積較小的凹陷性疤痕、萎縮性疤痕、橋狀疤痕

17、。 疤痕切除 “Z” 字成形術(shù)，適用于蹼狀或直線狀疤痕，且疤痕兩側(cè)有健康的富有彈性的正常皮膚者。 疤痕切除+五瓣成形術(shù)，適用于蹼狀疤痕。,疤痕切除+皮片轉(zhuǎn)移術(shù)，適用于疤痕切除并松解后創(chuàng)面較大、不能直接縫合且創(chuàng)面基地?zé)o神經(jīng)、肌腱、骨骼等外露者。 疤痕切除+皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)，適用于創(chuàng)面基地有神經(jīng).肌腱、骨骼等外露，或須進一步做深部組織修復(fù)者。,五、病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進展,1.遺傳學(xué) 2.細胞 3.細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 4.細胞外基質(zhì) 5.細胞因子 6.細胞連接及信號傳導(dǎo) 7.蛋白質(zhì)組學(xué) 8.細胞骨架基因相關(guān)蛋白 9.血管因素 10.免疫 11.激素、熱休克蛋白、微量元素 12. 物理環(huán)境（力學(xué)或機

18、械因素）,（一）遺傳,1.人種：有色人種瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的發(fā)病率明顯高于白種人，其中黑色人種的發(fā)病率最高，故認為黑色素細胞激素異?？赡芘c瘢痕的發(fā)生有關(guān)。 2.遺傳因素：瘢痕體質(zhì)患者具有一定的家庭遺傳傾向及家族聚集性，單卵雙生的患者瘢痕疙瘩的發(fā)病具有較高的一致性，符合常染色體顯性遺傳疾病，伴外顯不完全，表現(xiàn)度存在差異，并具有延遲顯性特征。,（二）細胞,1.肥大細胞（mast cell,MC)：在正常皮膚中, 肥大細胞主要位于真皮乳頭層的血管周圍, 病理性瘢痕中MC 主要分布于膠原纖維束之間及血管周圍, 數(shù)量較正常皮膚明顯增多, 且MC 相關(guān)的活性遞質(zhì)較正常皮膚亦顯著增多。主要通過成纖維細胞（

19、fibroblast,FB）和細胞因子發(fā)揮作用，能促進FB增生和膠原合成，MC脫顆?？舍尫鸥嗡睾虴CM合成的細胞因子。,（二）細胞,2.成纖維細胞：成纖維細胞是創(chuàng)面愈合、瘢痕形成、增生和攣縮的功能性細胞，其增殖、活化和分化的異?？梢詫?dǎo)致病理性瘢痕的形成。皮膚病理性瘢痕的成纖維細胞比正常皮膚的成纖維細胞產(chǎn)生更高水平的膠原等細胞外基質(zhì)。很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：成纖維細胞有不同的表現(xiàn)型，從而構(gòu)成了成纖維細胞的異質(zhì)性。由于成纖維細胞有不同的類型，從而在傷口愈合過程中，形成不同的愈合方式：增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或正常的組織等。,（二）細胞,2.成纖維細胞：病理性瘢痕中FB的ECM存在著明顯的合成增加和降解不足。

20、病理性瘢痕中FB的膠原酶活性劑mRNA水平均明顯降低。正常皮膚FB一旦相互接觸后則停止增殖, 進入抑制狀態(tài), 即接觸性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB 與瘢痕疙瘩中的FB 接觸后細胞仍能繼續(xù)增殖。提示增生性瘢痕中可能存在兩種不同的FB 細胞亞型, 一種存在持續(xù)性抑制及密度抑制, 另一種為失接觸性抑制及密度抑制, 二者在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化, 決定了增生性瘢痕的轉(zhuǎn)歸。,（二）細胞,3.角質(zhì)形成細胞：表皮角質(zhì)形成細胞與皮膚成纖維細胞的相互作用,在調(diào)整組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與修復(fù)中發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，有瘢痕疙瘩的角質(zhì)形成細胞存在時,成纖維細胞表達更多的TGF-1、2受體, 型膠原纖維、結(jié)締組

21、織生長因子、胰島素源生長因子、TGF-的活性因KD角質(zhì)形成細胞的存在而顯著提高。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,細胞凋亡是指機體為維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定, 由基因控制細胞自主的、有序的死亡。多項實驗研究證實, 由于成纖維細胞凋亡減少繼而細胞增殖過度, 分泌過多的膠原和細胞外基質(zhì)是導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生的重要機制。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,一、細胞凋亡 FB凋亡：研究發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細胞和血管細胞的凋亡數(shù)量在創(chuàng)面閉合期增加，證實凋亡是肉芽組織轉(zhuǎn)化為瘢痕的機制之一。若肉芽組織中FB凋亡不足或中斷，增殖相對過度，將導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。研究發(fā)現(xiàn)來源于瘢痕疙瘩中心區(qū)域的FB群體倍增時間明顯縮短，增殖旺盛，同

22、時其FB凋亡數(shù)比例減少，說明瘢痕疙瘩來源地FB增殖與凋亡平衡受損有關(guān)。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,二、凋亡基因 正常細胞的增殖是由促進細胞增殖的原癌基因和抑制細胞增殖的抑癌基因之間的平衡以及凋亡調(diào)控基因的共同調(diào)節(jié)來維持的. 基因芯片分析8400條基因普通瘢痕與瘢痕疙瘩相比，有402條基因的表達有區(qū)別，其中有250條基因上調(diào)，152條基因下調(diào)，有8種凋亡基因表達過低瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持續(xù)產(chǎn)生膠原，是其不斷增生的原因之一。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,1. p53基因 2. Fas基因 3.bcl-2家族 4. survivin與caspase-3 5.NNP-1基因 6.C-erbB-

23、2基因 7.其他,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,1. p53基因：細胞周期調(diào)節(jié)基因和凋亡基因。約3/4瘢痕疙瘩組織中存在野生型P53基因突變。突變的P53增強了自身的轉(zhuǎn)錄活性，增加了細胞的穩(wěn)定性，延長了細胞活性，使瘢痕疙瘩FB增殖能力增強，而凋亡減少?；蛲蛔兛赡苁邱：鄹泶窠櫺陨L及治療后復(fù)發(fā)的原因。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,2. Fas基因：基因表達產(chǎn)物Fas蛋白與FasL結(jié)合后，誘導(dǎo)FasL蛋白所在的細胞在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生凋亡。銀染PCR-SSCP 檢測發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細胞內(nèi)編碼Fas 蛋白分子死亡域基因存在突變,致使瘢痕疙瘩成纖維細胞的Fas 受體處于無功能狀態(tài), 使在Fas -

24、Mcab 作用下造成成纖維細胞凋亡異常。,（三）細胞凋亡與凋亡相關(guān)基因,3. survivin與caspase-3：survivin表達于細胞周期G2/M期，定位于細胞有絲分裂的紡錘體，廣泛表達于人類腫瘤細胞系，可以促進細胞增殖，抑制凋亡并參與血管形成過程，主要通過抑制caspase-3活性而發(fā)揮抗凋亡作用。 caspase-3是細胞凋亡過程中的關(guān)鍵酶,必須經(jīng)過上游活化才能發(fā)揮作用。國內(nèi)外許多學(xué)者構(gòu)建不需上游活化的重構(gòu)型caspase-3，可快速誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，因而重構(gòu)型caspase-3有可能成為瘢痕疙瘩治療的新的靶標(biāo)和效應(yīng)分子。,（四）細胞外基質(zhì),增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于

25、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解平衡失調(diào)的結(jié)果。K和HS以膠原蛋白的合成顯著增加為病理特征。,（四）細胞外基質(zhì),無瘢痕愈合的細胞外基質(zhì)研究： 1.蛋白 膠原纖維：早中期胚胎皮膚中，膠原蛋白以型為主，至中年逐漸轉(zhuǎn)化為以型為主，型膠原蛋白組成的膠原纖維較細，排列較規(guī)則，形成松散疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而I型膠原蛋白組成的膠原纖維較粗，排列緊密和不規(guī)則。 伴侶素和線粒體蛋白P1前體：在胎兔皮膚傷口后表達增加，可協(xié)助蛋白折疊，維持正常的蛋白構(gòu)象和細胞形態(tài)，促進傷口愈合。,（四）細胞外基質(zhì),1.蛋白 波形蛋白和微管蛋白多肽：起細胞支架和網(wǎng)絡(luò)的作用，在成年個體中能促進瘢痕的增殖，在胚胎時具有調(diào)整膠原纖維的排列，抑制瘢痕增生和

26、愈合作用。 核不均一蛋白H、腺病毒纖維調(diào)節(jié)蛋白、纖粘蛋白等 2.酶 -烯醇酶、絲氨酸蛋白酶類、基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧合酶-2 3、肽 降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽P物質(zhì)等,（四）細胞外基質(zhì),細胞外基質(zhì)的降解系統(tǒng):纖溶酶原激活劑(PA) 是ECM 降解酶中重要的組成部分,它能促進ECM 重塑中的溶解反應(yīng)。PA 的作用是控制血纖維蛋白溶酶原活化為血纖維蛋白溶酶。血纖維蛋白溶酶不僅對纖維蛋白溶解起首要作用,而且也參與其他ECM 蛋白的降解,并激活前膠原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原酶。KD成纖維細胞中纖溶酶原活化因子抑制劑-1顯著增加,尿激酶型溶酶原激活劑(uPA) 持續(xù)減少,隨之而來的是KD成纖維細胞表現(xiàn)出纖維蛋白溶解能

27、力、纖維凝塊降解能力的降低,這一現(xiàn)象只在KD中出現(xiàn)。,（五）細胞因子,1. TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子-） 2. -MSH（- 促黑素細胞雌激素） 3. TNF-（腫瘤壞死因子-） 4. PDGF（血小板衍生生長因子） 5. IGF-（胰島素樣生長因子-） 6. IL- 8（白細胞介素-8） 7. bFGF（堿性成纖維細胞生長因子） 8.CTGF（結(jié)締組織生長因子）,（五）細胞因子,1.TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子-）：是目前已知與病理性瘢痕關(guān)系最密切的細胞因子,目前在哺乳類動物中檢測到TGF-1、TGF-2和TGF-3 , 其中TGF-1 和TGF-2 生物活性相同, 是促進ECM過度密集的最密切的正

28、性調(diào)控因子之一,參與瘢痕形成; TGF-3 則具有抗纖維化作用。瘢痕疙瘩中, FB 的TGF-1 和TGF-2 水平明顯增高,而TGF-3 無變化。,（五）細胞因子,2. -MSH（-促黑素細胞雌激素):國內(nèi)學(xué)者通過免疫組織化學(xué)染色證實瘢痕疙瘩表皮層和瘢痕層中-MSH 表達增強, 以表皮基底層最明顯。一定劑量的-MSH 可明顯促進FB 的生長與增殖, 一定濃度的-MSH可促進FB分泌TGF-1.國外學(xué)者通過實驗發(fā)現(xiàn)給鼠注射TGF-造成膠原沉積, 再給已致纖維化的鼠注射-MSH, 能夠抑制膠原沉積, 推測-MSH 在瘢痕形成過程中可能起負調(diào)控作用。,（五）細胞因子,3. TNF-（腫瘤壞死因子-

29、）：在真皮纖維化中, TNF-有明顯促分解代謝作用, 通過直接抑制纖維連結(jié)蛋白的產(chǎn)生和促進FB產(chǎn)生膠原蛋白酶, 增強蛋白多糖酶活性而發(fā)生作用。TNF-在增生性瘢痕中的表達明顯少于正常瘢痕組織。TNF-在創(chuàng)面愈合中起重要作用, 異常的增殖性愈合可能與TNF-表達水平降低有關(guān)。,（五）細胞因子,4.PDGF（血小板衍生生長因子）：通過對FB 促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù), 對膠原合成、分解也有調(diào)節(jié)作用。多數(shù)研究認為, 瘢痕疙瘩FB 對PDGF 的化學(xué)趨化和促有絲分裂較普通瘢痕明顯提高, 可能與細胞表面PDGF 受體水平明顯增高有關(guān)。有學(xué)者研究表明，兩者PDGF-受體 mRN

30、A 表達均升高, 且二者表達水平無統(tǒng)計學(xué)意義。,（五）細胞因子,5. IGF-（胰島素樣生長因子-）：胰島素樣生長因子受體分為型和II型, I型受體與胰島素受體同源, 具有酪氨酸激酶活性, 介導(dǎo)IGF-、II和胰島素的有絲分裂功能。II型受體則與胰島素受體不同, 無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。IGF- 具有降低膠原酶和膠原酶mRNA 表達、增加膠原蛋白mRNA 表達和促進膠原蛋白合成的功能,并能使瘢痕組織中ECM 膠原蛋白過度沉積。,（五）細胞因子,6.IL- 8（白細胞介素-8）：Chrunyk 等在研究胎兒無瘢痕愈合時發(fā)現(xiàn), 創(chuàng)傷胎兒愈合過程中, 體內(nèi)炎性細胞因子包括IL- 8 明顯減少, 提示缺乏細胞

31、增殖和炎癥反應(yīng)可能是胎兒無瘢痕愈合的原因。鄭健生等研究也證實一定濃度的-MSH 促進體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩FB分泌IL- 8。,（五）細胞因子,7.bFGF（堿性成纖維細胞生長因子）：是FGF 家族中對血管內(nèi)皮細胞有很強的促有絲分裂作用的形成因子, 是FB 趨化劑,能誘導(dǎo)角質(zhì)細胞、真皮FB 和血管內(nèi)皮細胞發(fā)生有絲分裂, 誘導(dǎo)肉芽組織的新生上皮組織和血管形成, 從而加速傷口愈合過程。bFGF 能刺激膠原酶產(chǎn)生, 抑制膠原尤其是型膠原的合成與沉積, 對膠原代謝起負性調(diào)節(jié)作用。與正常皮膚相比, 增生性瘢痕中bFGF 及bFGF 受體陽性細胞在膠原纖維束間明顯增高, 這些細胞主要為FB 和巨噬細胞。,（五

32、）細胞因子,8.CTGF（結(jié)締組織生長因子）：CTGF能促進HS成纖維細胞的增殖、分化及免于凋亡，促進以膠原為主的細胞外基質(zhì)的沉積近來的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-1獨立致纖維化作用僅呈一過性，而在加入CTGF聯(lián)合刺激后，其致纖維化的效應(yīng)才得到增強和延長，故推斷TGF-1僅僅是纖維化進程的啟動因素，而CTGF才是維持纖維化進程并最終導(dǎo)致病理性瘢痕的關(guān)鍵。另有研究阻抑CTGF后發(fā)現(xiàn)，I型膠原mRNA水平顯著降低，瘢痕疙瘩的增殖速度降低至接近正常水平。提示CTGF有希望成為瘢痕疙瘩治療的新靶點。,（六）細胞連接及信號傳導(dǎo),1.縫隙連接細胞間通訊：相鄰細胞間通過縫隙連接所介導(dǎo)的細胞間連接通訊進行著信息、能量和

33、物質(zhì)的交換, 對細胞的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、增殖和分化等生理過程起著重要的調(diào)控作用。魯峰等應(yīng)用交互式激光細胞儀對FB 間的細胞間通訊進行了觀察, 發(fā)現(xiàn)正常皮膚FB 的細胞間通訊正常, 增生性瘢痕FB 的細胞間通訊受到抑制, 瘢痕疙瘩FB 的細胞間通訊被阻斷。其后, Moyer 等發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸促進了連接蛋白43和- actin 聚集于細胞表面, 形成了更多的縫隙連接, 從而提高了膠原的形成, 促進了肉芽組織的成熟。,（六）細胞連接及信號傳導(dǎo),2.細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化生長因子信號通道異常：細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細胞感受刺激后, 以特定的方式通過細胞膜, 誘導(dǎo)酶活性與構(gòu)象改變, 激發(fā)磷酸化或去磷酸化過程

34、, 活化轉(zhuǎn)錄因子, 導(dǎo)致基因表達, 進而影響細胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物質(zhì)合成功能等生物學(xué)效應(yīng)的一系列生物活性反應(yīng)過程。經(jīng)研究證實, 轉(zhuǎn)化生長因子信號通道在瘢痕形成中具有重要作用。,（六）細胞連接及信號傳導(dǎo),Smads蛋白家族是近年來發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化生長因子1(TGF-1)受體下游信號蛋白，也是目前公認的介導(dǎo)TGF-1胞內(nèi)反應(yīng)的主要通路。Smads是TGF-1的下游信號蛋白，Smad2和Smad7分別起正性和負 性調(diào)節(jié)作用。已知在HS中TGF-I、1I型受體明顯增加。因此我們推測，Smad2信號通路在細胞內(nèi)異常持續(xù)地激活和(或)Smad7抑制作用逐漸減弱，是HS形成的原因。,（七）蛋白組學(xué),用蛋

35、白質(zhì)組學(xué)的方法, 進行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩組織及其成纖維細胞中的差異蛋白表達的研究, 通過分別比較取自同一人的正常真皮組織與增生性瘢痕真皮組織; 培養(yǎng)的正常成纖維細胞與增生性瘢痕成纖維細胞和取自另一人的正常真皮組織與瘢痕疙瘩真皮組織; 培養(yǎng)的正常成纖維細胞與瘢痕疙瘩成纖維細胞蛋白質(zhì)表達的差異, 找出組織中增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的差異蛋白質(zhì), 及來自成纖細胞中的差異蛋白質(zhì), 并對其作出分析比較, 揭示這一類疾病發(fā)生過度纖維化的分子病理學(xué)原因, 為增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的治療提供新思路。,（八）細胞骨架基因相關(guān)蛋白,1.波形蛋白：波形蛋白是中等纖維的主要成分之一, 在FB 中起到細胞支架與網(wǎng)絡(luò)作用,

36、在創(chuàng)傷愈合及瘢痕愈合過程中起重要作用。Ribotta 等認為增生性瘢痕中波形蛋白的表達信號強、分布廣, 在FB 爬片中陽性率高, 而非增生性瘢痕中表達很快降至低水平, 正常皮膚中則難以看到。,（八）細胞骨架基因相關(guān)蛋白,2. - 平滑肌肌動蛋白：只有在增生性瘢痕中才含有- 平滑肌肌動蛋白表達陽性的肌成纖維細胞, - SMA 是一種同時具有FB 和平滑肌細胞結(jié)構(gòu)和功能特點的間充質(zhì)細胞, 與增殖性瘢痕的發(fā)展有本質(zhì)聯(lián)系, 其表達與持續(xù)存在是形成病理性損害的原因之一。,（九）血管因素,病理性瘢痕研究中兩種獨立存在而又相互矛盾的血管生成觀點： 病理性瘢痕形成過程中，由于瘢痕組織血管生成過多、血供豐富支撐

37、了瘢痕的過度增生 瘢痕組織中供血不足、組織缺氧誘發(fā)了病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展 微血管構(gòu)筑表型,（十）免疫,參與創(chuàng)面愈合與組織重塑的免疫細胞主要有淋巴細胞、巨噬細胞等,通過釋放細胞因子,既可促進創(chuàng)面愈合,亦可導(dǎo)致病理性瘢痕形成。研究表明,瘢痕組織中存在著大量淋巴細胞、樹突狀細胞及免疫球蛋白,表明瘢痕過度增殖與免疫因素有密切關(guān)系。,（十一）激素、熱休克蛋白、微量元素,雌激素能夠促進創(chuàng)面愈合,而且增生性瘢痕組織中孕激素和雄激素的含量都較高,提示病理性瘢痕的產(chǎn)生可能和性激素有關(guān)。 熱休克蛋白47 (HSP47)對快速、強烈的膠原合成過程有一定的影響, 瘢痕疙瘩組織中HSP47的表達在mRNA水平上調(diào)了8倍

38、,在蛋白質(zhì)水平上調(diào)超過了16倍。 另外,增生性瘢痕與自身正常皮膚比較,鈣、鎂、鋅、鐵、銅等微量元素含量下降;而扁平瘢痕與自身正常皮膚比較無差異,說明微量元素含量變化與病理性瘢痕產(chǎn)生有關(guān)。,（十二）物理環(huán)境（力學(xué)或機械因素）,許多皮膚中的細胞對于它們機械性的物理環(huán)境是具有反應(yīng)的。特別是整合素家族的細胞表面分子通過機械力的作用具有活性，導(dǎo)致成纖維細胞的激活增殖，產(chǎn)生膠原和纖維蛋白對組織進行重塑的作用。雖然涉及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的相關(guān)過程是復(fù)雜而不完全清楚的，但已發(fā)現(xiàn)一些如FAK等轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵因素。 氧供情況是物理環(huán)境的另一個因素，低氧可增強成纖維細胞分裂增殖,延長成纖維細胞壽命。另外,氧張力能影響成纖維細胞的合成分泌功能。,六、兩種重要的病理性瘢痕研究方法,（一）胚胎創(chuàng)面無瘢痕愈合的比較性研究 比較胚胎創(chuàng)面的無瘢痕愈合及成體創(chuàng)面瘢痕愈合之間細胞和分子形成機制的差異，一直是瘢痕研究的重點和熱點。自胎兒離開母體羊水環(huán)境，其皮膚對創(chuàng)傷的反應(yīng)以及修復(fù)機制發(fā)生了顯著變化。研究認為，細胞因子在這一過程中扮演著關(guān)鍵性角色。,（二）瘢痕疙瘩發(fā)生的腫瘤源性學(xué)說：瘢痕疙瘩與腫瘤具有相似的生物學(xué)特性。 1