1、第七章 白細(xì)胞分化抗原和粘附分子,第一節(jié) 白細(xì)胞分化抗原,一、概念 白細(xì)胞分化抗原（leukocyte defferentiation antigen） 指造血干細(xì)胞在分化成熟為不同譜系細(xì)胞的過(guò)程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面分子。 *:白細(xì)胞分化抗原除表達(dá)在白細(xì)胞表面外，還廣泛 表達(dá)在紅系以及非造血細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成 纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等表面。,B Lymphocyte Differentiation,Stem cell Pro B Pre B Immature B Mature B Activated B Plasma cell,CD19 CD10 CD20 CD22 CD21 CD38 HL

2、A-DR C Ig S Ig CD138,二、CD的概念 國(guó)際白細(xì)胞分化抗原的統(tǒng)一命名系統(tǒng)：應(yīng)用以 單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的 單克隆抗體所識(shí)別的同一類的分化抗原歸為同一 分化群（cluster of differentiation,）即CD。 人類CD的編號(hào)已從CD1-CD350。大致劃分為14組 （表7-1）。,第二節(jié) 黏附分子,一、概念： 細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules,CAM） 介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞間以及細(xì)胞-基質(zhì)（ECM）間相互接觸和結(jié)合的分子統(tǒng)稱。 黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和分化、伸展與移

3、動(dòng)。,粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為,1、整合素家族 2、選擇素家族 3、免疫球蛋白超家族 4、黏蛋白樣血管地址素 5、鈣粘素家族 6、未歸類的黏附分子,1、整合素家族,結(jié)構(gòu)： 跨膜分子。由兩條 鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成 的異二聚體。 組成：至少有14種亞單位和 8種亞單位。以亞單 位的不同將整合素分為8組 （1-8） 分布：廣泛。一種整合素可分布于 多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往 往有多種整合素的表達(dá)。,2、選擇素家族,結(jié)構(gòu)：跨膜分子，其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。 組成：選擇素家族（selectin family）包括： L-選擇素 P-選擇素 E-選擇素 配體：識(shí)別寡糖基團(tuán) （唾液酸化的路 易斯

4、寡糖CD15s。 表達(dá)在白細(xì)胞及 內(nèi)皮細(xì)胞表面）,三、黏附分子的功能,（一）免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體或協(xié)同刺激分子,（二）炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附,內(nèi)皮細(xì)胞表面膜型 IL-8,IL-8R,（三）參與淋巴細(xì)胞歸巢,第三節(jié) CD和黏附分子及其單克隆抗體的 臨床應(yīng)用,（一）、闡明發(fā)病機(jī)制： 1、AIDS CD4分子胞膜外區(qū)第一個(gè) 結(jié)構(gòu)域是人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 外殼蛋白 gp120識(shí)別的部位.,2、白細(xì)胞粘附缺陷癥（Leukocyto adhesion deficiency,LAD） CD18（ 2整合素 ）的基因缺陷，導(dǎo)致

5、白細(xì)胞不能粘附和穿 越血管內(nèi)皮。,（二）在疾病診斷中的應(yīng)用 1、外周血CD4+T細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)，對(duì)HIV感染的輔助診斷和對(duì) AIDS的病情判斷有重要作用。 正常人：500個(gè)/微升 AIDS： 200個(gè)/微升,病情惡化。 2、CD單克隆抗體為白血病、淋巴瘤的免疫學(xué)分型提供手段。,三、在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用,1、抗CD3和抗CD25等單克隆抗體在臨床中作為免疫抑制劑，應(yīng)用于移植排異的預(yù)防和治療。 2、CD20單抗（商品名美羅華）早已用于治療B系白血病和淋巴瘤，效果甚佳。CD33單抗用于急性髓性白血病。,腫瘤細(xì)胞,核素,抗腫瘤藥物,抗 體 的 靶 向 治 療,第八章 主要組織相容性復(fù)合體 及其編碼分

6、子,主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex， MHC）： 是一組緊密連鎖的基因群，其在組織不相容引起的移植排異中發(fā)揮重要作用。 MHC是在研究不同近交系小鼠之間皮膚移植發(fā)生排斥中發(fā)現(xiàn)。 各類動(dòng)物均有MHC,人類的MHC 稱HLA（human leukocyte antigen, HLA）基因或HLA基因復(fù)合體?；虍a(chǎn)物稱HLA分子或HLA抗原。,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,一、MHC的結(jié)構(gòu)、定位及分類 結(jié)構(gòu)：由緊密相連的多基因座位組成 定位：小鼠H-2復(fù)合體位于17號(hào)染色體 人類 HLA復(fù)合體位于6號(hào)染色體 分類：人與小鼠MHC均分為三類基

7、因 MHC-、MHC-及MHC-,二、人類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,經(jīng)典HLA-基因:HLA-B、HLA-C、HLA-A 經(jīng)典HLA-基因:HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR,類分子的組成： 由重鏈鏈和輕鏈 2-m組成。 類分子的表達(dá)： 廣泛性表達(dá)：分布于所 有有核細(xì)胞表面。 類分子的功能： 提呈內(nèi)源性抗原肽，與 CD8 結(jié)合。對(duì)CTL識(shí)別 起限制作用。,HLA-與 HLA- 分子（抗原）,類分子的組成： 由 鏈和鏈組成。 類分子的表達(dá)： 局限性表達(dá)：APC及活 化的T細(xì)胞表面。 類分子的功能： 提呈外源性抗原肽， 與CD4結(jié)合, 對(duì)Th細(xì)胞識(shí)別起限制 作用。,HLA類、類抗原的結(jié)

8、構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn),三、免疫功能相關(guān)基因,（一）血清補(bǔ)體編碼基因(類基因) （ C4、C2及Bf） （二）抗原加工提呈相關(guān)基因 （LMP、TAP1及TAP2）。 （三）炎癥相關(guān)基因 （TNF、HSP70） （四)非經(jīng)典I類基因 （HLA-E、 HLA-F及 HLA-G) 與NK細(xì)胞的殺傷或抑制有關(guān),第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為8-10個(gè)氨基酸殘基。 類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化較大，為13-17個(gè)氨基酸殘基甚至更多。,（一）抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),與MHC結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上和MHC分

9、子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基 (anchor residue)。,錨定位（p）1 2 3 4 5 6 7 8,共用基序 x- x- x- x- Y/F-x- x-L,（二）抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn),專一性 特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序如上述 (共用基序 x- x- x- x- Y/F-x- x-L ) 序選擇性地結(jié)合 抗原肽，在這個(gè)意義上，兩者的結(jié)合具有一定 的專一性。,包容性 MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序(共用基序 x- x- x- x- Y/F-x- x-L )的肽段，由此

10、構(gòu)成兩者相互作用的包容性(flexibility),第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能,一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答, 1、T細(xì)胞以其TCR及輔助受體實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC 分子的雙識(shí)別。,2、被MHC結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原或非己MHC分子。 3、是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者：MHC中存在一些緊密連鎖的疾病易感基因。,4、MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性：不同MHC 分子加工提呈的抗原肽往往不同，賦予不同個(gè) 體抗病能力的差異。 二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 1、類基因編碼的補(bǔ)體，參與對(duì)病原體的殺傷及 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。 2、非經(jīng)典類基因產(chǎn)物可結(jié)合激活性或抑制性受 體，調(diào)節(jié)NK細(xì)

11、胞和其他殺傷細(xì)胞。 3、炎癥相關(guān)基因啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)。在應(yīng)急反應(yīng)中 發(fā)揮作用。,第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),1、 HLA與器官移植 2、 HLA異常表達(dá)與臨床疾病 3、 HLA與疾病關(guān)聯(lián) 4、 HLA與親子鑒定,HLA與同種器官移植的關(guān)系 供、受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。匹配成功率的順序?yàn)椋?同卵雙生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無(wú)親緣者。,HLA異常表達(dá)與腫瘤及自身免疫性疾病 1、 腫 瘤：I類分子表達(dá)下調(diào)，CTL的數(shù)量下降， 腫瘤 逃避免疫監(jiān)視。 2、自身免疫?。篒I類分子表達(dá)上調(diào)（ 如胰島素依賴的糖尿 病患者的胰島細(xì)胞）?？蓪?dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度 活化。,HLA與疾病關(guān)聯(lián) 群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或 幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為疾病發(fā)生的遺傳 標(biāo)志用于疾