1、肝功能損害的臨床診治,1,何為肝功能,判斷是否肝功能損害 評估肝功能損害的程度（ALT，AST，A/G，PTA，DBil/Tbil，CHE，rGT，AKP，吲哚氰綠廓清試驗） 明確肝臟受損的原因 恰當(dāng)選擇反映肝功能的其他診斷方法（影像學(xué)，肝穿刺活檢，fibro-scan） 治療藥物的選擇,2,肝臟的主要功能及功能障礙的后果,3,引起肝功能異常的常見病因,感染：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 藥物性肝損 酒精性肝病 自身免疫性肝病 脂肪肝 代謝性肝病 原發(fā)和繼發(fā)的肝臟腫瘤 心功能不全導(dǎo)致肝淤血 靜脈高營養(yǎng),4,感染性因素,病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎 其它嗜肝病毒感染：巨細(xì)胞病毒感染、EBV 細(xì)菌：如細(xì)

2、菌性肝膿腫，膽囊炎膽管炎，肝結(jié)核 寄生蟲：血吸蟲，華支睪吸蟲，肝包蟲，阿米巴肝膿 腫等 螺旋體：鉤體病,5,藥物性肝損傷,ALT2正常上限 ALP 2正常上限 且ALT/ALP介于25之間,ALT2正常上限 或ALT/ALP5,ALP2正常上限 或ALT/ALP2,6,藥物性肝損傷,203例藥物性肝損害的相關(guān)藥物,7,常見損害肝臟的中草藥（部分）,雷公藤 昆明山海棠 千里光 蒼耳子 艾葉 蓖麻子 一葉秋 油桐子 黑面葉 相思子 望江南子 野百合 魚藤 合歡皮 豬屎豆,苦楝子 苦楝皮 貫眾 鉤吻 及己 黃藥子 藤黃 大風(fēng)子 常山 薄荷 棉花子 喜樹 馬桑葉 冬青葉 地榆,小柴胡湯 麻黃 大白屈菜

3、 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉 土三七,8,高危人群及危險因素,遺傳因素：藥酶遺傳多態(tài)性 劑量和持續(xù)時間和既往藥物不良反應(yīng)史 年齡：老年（49歲以上易發(fā)生異煙肼誘導(dǎo)的肝損害） 幼兒（無味紅霉素肝損） 性別：女性 （尤易引發(fā)急性肝功能衰竭，對乙酰氨基酚誘導(dǎo)占6774%） 合并用藥：如異煙肼加利福平 妊娠 嗜酒 既往已有肝病和營養(yǎng)不良 炎癥應(yīng)激 免疫功能紊亂：HIV/AIDS，SLE,9,酒精性肝病,輕型酒精性肝病肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。 酒精性脂肪肝影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST或GGT可輕微

4、異常。 酒精性肝炎-短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死，血清ALT、AsT升高和TBil明顯增高 酒精性肝硬化有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變。,10,酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn),1有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性40 gd，女性20 gd，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量80gd () 2、ASTALT2、GGT升高、McV升高為酒精性肝病的特點 3、肝臟超聲檢查或cT檢查有典型表現(xiàn) (-2)。 4排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和 自身免疫性肝病等,11,酒精性肝病的評估,有多種方法用于評價酒精性肝病的嚴(yán)重程度 CHild-Pugh分級 凝血酶原時間-膽紅素判別函數(shù)(Maddrey

5、判別函數(shù)) 終末期肝病模型(MELD)積分 Maddrey判別函數(shù)： 4.6PT(s)差值+TBil(mgdL）其評估價值較高,12,酒精性肝病的治療,1、戒酒：注意戒斷綜合癥 2、營養(yǎng)支持：提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸 3、藥物治療： 糖皮質(zhì)激素（合并腦病或maddery指數(shù)32） 美他多辛 腺苷蛋氨酸 多烯磷脂酰膽堿 甘草酸制劑、水飛薊素、還原型谷胱甘肽,13,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH） 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 自身免疫性膽管炎（AIC） 重疊綜合征,14,自身免疫性肝炎（AIH）的診斷,實驗室異常(血

6、清AST、ALT明顯升高以及免疫球蛋白G或球蛋白升高1.5倍) 血清學(xué)(ANA、SMA，抗LKM-1或抗LCI陽性) 組織學(xué)(界面性肝炎)證據(jù) 排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的疾病如病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性及藥物性肝病,15,自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療指征,血清AST或ALT大于10倍正常上限 AST或ALT大于5倍正常值上限，且球蛋白至少大于2倍正常上限，和(或)組織學(xué)表現(xiàn)為橋接樣壞死或多小葉壞死,16,自身免疫性肝炎治療方案,潑尼松(起始劑量30 mgd，4周內(nèi)逐漸減量至10 mgd)聯(lián)合硫唑嘌呤(50 mgd） 單用大劑量潑尼松(起始劑量4060 mgd，4周內(nèi)逐漸減量至20 mgd

7、） 治療應(yīng)一直持續(xù)到AST或ALT、總膽紅素、球蛋白 或IgG恢復(fù)正常，且肝組織學(xué)正常無炎癥活動的表現(xiàn) 需治療至少24個月、且有一段時間的生化指標(biāo)緩解， 才能停用免疫抑制劑,17,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）,PBC診斷需至少符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中2條以上： 1. 存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，主要為AKP水平升高 2. 特異性自身抗體：AMA-M2陽性 3. 組織學(xué)改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞,18,PBC的治療,1.UDCA：13-15 mg/kg/d長期治療，F(xiàn)DA唯一批準(zhǔn)藥 治療。疾病早期或治療1年后取得生化學(xué)應(yīng)答 患者預(yù)后較佳（Paris/Barcelona）；標(biāo)準(zhǔn)

8、方 案治療超過1020年可提高長期生存率。 2. 尚無充分證據(jù)推薦其他藥物包括激素、免疫抑制劑等用于PBC治療。 3. 符合指征患者可考慮肝移植,19,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）診斷,同時存在： 膽汁淤積的生化學(xué)指標(biāo)升高（ALP、rGT） MRCP或ERCP顯示特征性的膽管改變：多發(fā)狹窄與節(jié)段性擴張，并排除繼發(fā)性因素導(dǎo)致。 如存在典型臨床、生化學(xué)與組織學(xué)改變，但無典型影像學(xué)改變，可考慮診斷小膽管PSC。,20,PSC治療,1.強調(diào)PSC相關(guān)IBD、代謝性骨病、膽管癌的監(jiān)測與治療； 2.尚無證據(jù)表明UDCA對PSC患者有治療獲益； 3.合并AIH患者可考慮激素與免疫抑制劑治療； 4.存在膽總管

9、（15mm）或肝管（10mm）狹窄患者，可考慮ERCP治療，如失敗可考慮手術(shù)治療； 5. 符合指征患者可考慮肝移植；,21,PBC-AIH重疊綜合征,EASL. J Hepatol. 2009.,22,PBC-AIH治療方案, 聯(lián)合應(yīng)用UDCA和激素，藥物劑量UDCA標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合強的松初始劑量0.5mg/kg/d 開始單獨使用UDCA治療，如沒有達(dá)到生化應(yīng)答（3個月ALT2ULN, IgG16g/L），再加用激素 長期應(yīng)用激素患者可聯(lián)合其他免疫抑制劑以減少激素用量。,23,非酒精性脂肪肝,非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）：僅有大泡為主的肝脂肪變，肝病進展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風(fēng)險低 非酒

10、精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂肪變合并炎癥和肝細(xì)胞損傷（氣球樣變），伴或不伴有肝纖維化，可進展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌 相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌,24,非酒精性脂肪肝治療意見,1、推薦合并代謝綜合征的NAFLD患者肝活檢組織學(xué)檢查以排除NASH 2、血清（漿）細(xì)胞角蛋白-18（CK-18）有望成為診斷NASH的生物標(biāo)志物 3、伴或不伴體育鍛煉的低熱量飲食減輕體重，通?？梢詼p少肝臟脂肪沉積 4、體重下降3%5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達(dá)10%的體重下降才能改善肝臟炎癥壞死程度,25,非酒精性脂肪肝治療藥物,1、維生素E（-生育酚，800 IU/d）改善無糖尿病的成年NASH患者的肝組織學(xué)損

11、傷，推薦維生素E為成年無糖尿病的NASH患者的首選用藥 2、皮格列酮可推薦用于肝活檢證實的NASH患者肝病的治療 3、二甲雙胍不能改善成年NAFLD患者肝組織學(xué)病變，故不推薦用于NASH患者肝病的治療 4、不推薦應(yīng)用熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH,26,代謝性肝病,銅代謝障礙：肝豆?fàn)詈俗冃?鐵代謝障礙：血色病 肝淀粉樣變性 糖原累積癥,27,肝豆?fàn)詈俗冃?肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜氏病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。 由Wilson首先報道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床上表現(xiàn)

12、為進行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)K-F環(huán) 1、K-F角膜色素環(huán)。 2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)200mgL或血清銅氧化酶0.2活力單位 3、肝銅含量 250ugg(干重) 4、24h尿銅排泄量100ug。 5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。,28,角膜周邊有黃棕色或黃綠色角膜色素環(huán)KF環(huán),29,肝臟腫瘤,肝臟良性腫瘤：不多見 來源于上皮：肝細(xì)胞腺瘤、腺瘤樣增生、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、微錯構(gòu)瘤 來自中胚層：海綿狀血管瘤、幼兒血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、混合瘤有畸胎瘤等 先天性肝囊腫也屬良性腫瘤 肝臟的惡性腫瘤：主要是原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌 其他惡性腫瘤如肝肉瘤，惡性

13、血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤均少見,30,血管相關(guān)性肝臟疾病,肝淤血：右心衰，大量心包積液，縮窄性心包炎 循環(huán)衰竭伴肝損傷：休克肝，低氧性肝炎 布-加綜合癥：肝靜脈及下腔靜脈阻塞 肝小靜脈閉塞：土三七中的吡咯烷生物堿損傷小葉中央靜脈，致管腔狹窄或閉塞而發(fā)病,31,內(nèi)分泌機能障礙,如腎上腺皮質(zhì)機能減退、甲狀腺機能亢進或減退等均可使肝臟受損，ALT升高,32,乙肝抗病毒治療中的幾個問題,抗病毒藥物耐藥位點,33,目前的乙肝抗病毒藥物療效比較,34,乙肝抗病毒治療路線圖,35,丙肝代償期肝硬化抗病毒策略,36,丙肝代償期肝硬化的干擾素治療,血紅蛋白低于10g/l時可以使用促紅素。目的是維持利巴韋林的劑量不變。 是

14、否對于增加SVR有益，并不明確。（C2）,因血小板減少終止治療的的比例極低，低血小板接受治療以后并不增加上消化道出血的比例。,目前并無證據(jù)顯示有副作用。（C2)也沒有證據(jù)顯示使用升白藥物以后可以減少感染或者增加SVR的比例 (B2),37,丙肝代償期肝硬化的干擾素治療,38,2013 AASLD,過去我們對慢性丙型肝炎的治療手段很有限，但最近10年進展迅速，隨著新一代小分子直接抗病毒藥物（DAA，如simeprevir和sofosbuvir）即將被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，基因1型丙型肝炎的持久病毒學(xué)應(yīng)答率已經(jīng)從30%50%提高至80%,39,40,抗丙肝藥物作用位點分類,41,

15、丙肝治療藥物變化最快,Simeprevir（SMV），HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑，已在美國獲批進入臨床治療慢性丙型肝炎，有三項雙盲、安慰劑對照III期研究（QUEST-1、QUEST-2和PROMISE）,評估了SMV 150 mg/d，每日1次，聯(lián)合PEG-IFN和利巴韋林的療效和安全性。Simeprevir在中國的臨床試驗也已經(jīng)啟動 丙肝治療藥物在近幾年有突飛猛進的變革，讓我們拭目以待吧,42,蛋白酶抑制劑,應(yīng)答指導(dǎo)的 治療階段,標(biāo)準(zhǔn)治療方案 形成階段,特異性治療階段,第一個階段,第二個階段,第三個階段,43,9/4/2020,膽汁淤積性肝病診治思路,膽汁淤積是是膽汁形成、分泌、排

16、泄異常的病理生理過程?？煞譃楦蝺?nèi)、肝外膽汁淤積；肝細(xì)胞性與膽管性膽汁淤積。 膽汁淤積的生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：AKP1.5ULN 并且 GT 3ULN。 膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積。,44,45,46,肝內(nèi)膽汁淤積的 診斷流程,47,肝內(nèi)膽汁淤積的 診斷流程,查找病因，排除肝外膽汁淤積,疾病診斷,48,9/4/2020,肝內(nèi)膽汁淤積的 診斷流程,完善相關(guān)檢查，如自身抗體及病毒性肝炎指標(biāo)等進一步查找病因,疾病診斷,49,9/4/2020,肝內(nèi)膽汁淤積的 診斷流程,根據(jù)患者情況選擇，進一步排查膽汁淤積的病因，如AMA陰性PBC，SC,疾病診斷,50,9/4/2020,肝內(nèi)膽汁淤積的 診斷流程,進一步病因診斷，如PSC與IAC、繼發(fā)性SC鑒別等,疾病診斷,51,9/4/2020,膽汁淤積性肝病的治療,熊去氧膽酸（UDCA） 激素和免疫抑制劑 S-腺苷-L-蛋氨酸 ERCP和內(nèi)鏡下治療 肝移植 血液凈化治療 其他,52,附：妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP),ICP的診斷依據(jù) 妊娠期的瘙癢；血清ALT升高，血清BA明顯升高；排除其他導(dǎo)致肝功能異常或瘙癢的疾病。分娩后肝功能恢復(fù)正常有助于ICP的診斷； 常見需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期