1、,右江民族醫(yī)學院藥理學教研室 賴 術(shù),實驗十 有機磷酸酯類中毒及其解救,1995年3月20日，邪教“奧姆真理教” 成員在日本東京地鐵施放了一種毒氣，共使12人喪生，5000多人受傷 ，請問該毒氣名稱是什么？,2011-4-27： 廣州作坊用死豬拌劇毒農(nóng)藥腌制臘肉,實驗?zāi)康?1、觀察動物中毒癥狀。 2、比較解救藥的特點（優(yōu)、缺點）并分析作用機制（注：作用機制在實驗結(jié)果分析中論述即可）。 3、觀察聯(lián)合用藥的解救效果。,農(nóng)藥有很多種類，最常見的農(nóng)藥中毒有： 1、有機磷酸酯類農(nóng)藥 甲胺磷等 2、氨基甲酸酯類 克百威（呋喃丹）等 3、擬除蟲菊酯類 溴氰菊酯（敵殺死）氰戊菊酯（速滅殺?。?等,擬除蟲菊酯類

2、農(nóng)藥 蚊香、電蚊片、殺蟑螂藥中含有（國家允許）。毒性較低（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。但無特效解毒藥（用復(fù)方丹參注射液及對癥治療如地西泮控制抽搐）。,在2006年的315晚會上，第一個被曝光的就是一個10歲孩子剛出生時被氣霧殺蟲劑“熏”成腦癱的事件。1996年6月8日，出生當晚即回到家中，因屋內(nèi)蚊蟲較多，孩子的父親使用了標有“對人、畜、環(huán)境無害”的氣霧殺蟲劑驅(qū)蚊。,記者從天津各大醫(yī)院了解到，2005年入夏以來有20多名患者因使用蚊香不當導致輕度中毒，他們都出現(xiàn)了胸悶、惡心、頭疼等癥狀 。,推薦農(nóng)藥毒性博覽一書 （全面介紹了常見二十多類農(nóng)藥的中毒表現(xiàn)、解救措施等）。 同時從互聯(lián)網(wǎng)查找收集相關(guān)資料，才利于

3、臨床工作。,思考題： 乙酰膽堿酯酶具有什么作用？其活性的改變會對人體產(chǎn)生哪方面的影響？,ACh 合成：膽堿+AcCoAACh 貯存：囊泡 釋放：胞裂外排量子化釋放 消除：AChE,乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh),瞳孔（人）,瞳孔（兔）：已明顯縮小，正常者基本達邊緣,思考題： 能抑制膽堿酯酶活性的物質(zhì)（即抗膽堿酯酶藥）有哪些？,抗膽堿酯酶藥分為兩大類： 易逆性：如新斯的明，毒扁豆堿，美斯的明 難逆性：又有兩類 1、有機磷酸酯類 2、氨基甲酸酯類,有機磷酸酯類 1、醫(yī)用：乙硫磷，丙硫磷（用于治療青光眼） 2、殺蟲劑：對硫磷，樂果，敵敵畏，敵百蟲、甲胺磷等 3、戰(zhàn)爭用：沙林（1995

4、年日本地鐵中毒事件）、塔崩等。 （桂林七星巖：日本使用毒瓦斯 ）,難逆性膽堿酯酶藥的中毒機制,有機磷酸酯類藥+乙酰膽堿酯酶磷?；憠A酯酶乙酰膽堿酯酶活性乙酰膽堿在突觸間隙濃度乙酰膽堿過度興奮突觸后膜M，N受體中毒癥狀,解救中毒的用藥,M膽堿受體阻斷藥：阿托品等 (課中思考題：為何臨床不用N膽堿受體阻斷藥，如琥珀膽堿、筒箭毒堿等呢？） 膽堿酯酶復(fù)活藥：氯解磷定、碘解磷定等,實驗操作 1、動物稱重；觀察正?；顒樱夯顒幽芰?、呼吸、唾液、瞳孔、肌張力、有無肌束震顫等。中毒前后瞳孔測量保持向光性的一致。 2、動物中毒： 耳緣靜脈注射6.5%敵百蟲溶液1.3ml/kg（靜脈注射不成功，可腹腔注射）（敵百蟲

5、刺激性大，血管痙攣，阻力大需用較粗針頭） （給藥后1520分鐘出現(xiàn)中毒癥狀，如未出現(xiàn)，再給0.5ml/kg，給敵百蟲后要及時抽吸阿托品、氯解磷定）,1、敵百蟲刺激性大，要固定好家兔，三人合作（用手拔毛，用水涂抹使血管顯露清晰。光線充足才能看清血管） 2、針頭刺入角度要小，刺入血管后再平行插入1厘米左右 3、拇指緊壓針身，推藥時圖中食指和中指不能緊壓血管。（或食指放在耳朵下面）,敵百蟲刺激性大，故推注后，有時整條血管變白，此時血管還是通的，可繼續(xù)推注。但如果局部變白并隆起，說明針頭不在血管內(nèi)，需重新穿刺。 敵百蟲可快速推注。,3、中毒的解救：（出現(xiàn)M+N中毒癥狀后） 甲兔：耳緣靜脈注射（或肌內(nèi)注

6、射）硫酸阿托品1ml/kg（快）。繼續(xù)觀察。 耳緣靜脈注射（慢） （或肌內(nèi)注射）氯解磷定0.2ml/kg 。繼續(xù)觀察。 乙兔：耳緣靜脈注射（慢） （或肌內(nèi)注射）氯解磷定0.2ml/kg 。繼續(xù)觀察。 耳緣靜脈注射（或肌內(nèi)注射）硫酸阿托品1ml/kg（快）。繼續(xù)觀察。,耳緣靜脈注射不成功時: 1.敵百蟲溶液:可腹腔注射，量稍大 2.氯解磷定:可肌內(nèi)注射 3.硫酸阿托品:肌內(nèi)注射,1、家兔敵百蟲中毒后，出現(xiàn)的中毒表現(xiàn)與理論吻合嗎？觀察到大汗淋漓嗎？ 2、阿托品、氯解磷定解救效果有何差異？有機磷脂類農(nóng)藥中毒時需兩藥合用嗎？為什么？,課中思考題：為何臨床不用N膽堿受體阻斷藥，如琥珀膽堿、筒箭毒堿等呢？

7、 原因： 1、氯解磷定能迅速解除N樣癥狀，機制可能是氯解磷定本身具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，使肌肉不收縮。 2、琥珀膽堿、筒箭毒堿安全范圍小，易發(fā)生過量中毒死亡。,小結(jié),輕度中毒：M樣癥狀，表現(xiàn)瞳孔縮小，流涎、呼吸加快、大小便失禁（家兔汗腺少，觀察不到：大汗淋漓） 中度中毒：M樣癥狀，N樣癥狀都有 重度中毒：三者都有（ M、N、CNS) （結(jié)論：使用M樣癥狀、N樣癥狀、 CNS癥狀，不用再描述具體癥狀）,ACh增多的特異性體征是： 1、瞳孔縮小 2、腺體分泌增多：大汗淋漓、流涎等 3、肌束震顫 （即有機磷脂類等中毒的特異性體征）（毛果蕓香堿：僅有前兩點）（其他嚴重疾?。浩つw干燥） （氨甲酰膽堿也能激

8、動M、N受體）,補充:目前導致體內(nèi)Ach增多的情況有 1、有機磷農(nóng)藥中毒 2、氨基甲酸酯類農(nóng)藥中毒 3、易逆性抗AChE藥：如新斯的明、毒扁豆堿中毒 4、單獨注射Ach（非常罕見）,解救方法 1、脫離中毒環(huán)境 2、清除毒物減少吸收：（洗、吐、瀉） 洗： 皮膚吸收者：用清水或肥皂水或生理鹽水清洗。 口服吸收的反復(fù)洗胃,口服者反復(fù)洗胃，常用SB溶液、高錳酸鉀（PP)溶液、生理鹽水、清水洗胃,注意：敵百蟲中毒不能用肥皂水清洗也不能用碳酸氫鈉（ SB）洗胃，因會變?yōu)槎拘愿鼜姡ù?0倍）的敵敵畏（可用SB、PP液洗胃）（敵百蟲轉(zhuǎn)變?yōu)閿硵澄沸?0min 左右） 敵百蟲： PP洗胃,注意：中毒物質(zhì)不明，無洗

9、胃禁忌者均可用涼開水洗胃，絕大多數(shù)情況下亦可選用生理鹽水，待毒物性質(zhì)明確后，再用對抗劑洗胃。,但汞中毒（包括有機汞農(nóng)藥）禁用生理鹽水洗胃，因可生成氯化汞，增加汞的吸收，中毒加深。 口服汞中毒者，以吸附毒物誤服汞鹽患者應(yīng)立即用雞蛋清、牛奶或豆?jié){等灌胃，也可用0.2%0.5%活性炭、溫水洗胃洗胃。同時可給50%硫酸鎂40ml導瀉。,茶葉水： 含有豐富鞣酸，具有沉淀重金屬及生物堿等毒物的作用,注意：不是所有口服中毒者均能催吐、洗胃！ 強酸及強堿口服中毒者，均禁催吐、洗胃。 1、口服強酸中毒：禁催吐、洗胃，禁用碳酸氫鈉，以免引起穿孔。盡快服生蛋清、牛奶、豆?jié){及植物油，以保護食道、胃粘膜。 2、服強堿者

10、可用食醋中和。如一時沒有，則牛奶、生雞蛋、植物油等口服。,即牛奶、生雞蛋、植物油等口服，可用于不論哪一種腐蝕劑口服中毒（如強酸及強堿口服中毒）。,1、強酸類藥物：濃鹽酸、濃硫酸等 2、強堿類藥物：氫氧化鈉，氫氧化鉀，氧化鈉，氧化鉀等,催吐 導瀉：甘露醇/硫酸鎂。 注意：昏迷者禁用硫酸鎂,3、對癥處理 4、給解救藥： M膽堿受體阻斷藥：如阿托品、山莨菪堿等。（機理：阻斷M膽堿受體） 膽堿酯酶復(fù)活藥：常用碘解磷定（PAM-I），氯磷定(PAM-Cl) 有機磷+AchE磷?；疉chE 失活 +PAM 磷?；疨AM + AchE 復(fù)活,一、M膽堿受體阻斷藥：如阿托品等，能迅速緩解M樣癥狀，對N樣癥狀無

11、效。 二、氯解磷定：能迅速緩解N樣癥狀，機制可能是神經(jīng)肌肉傳導阻滯作用。通過降低乙酰膽堿濃度緩解M樣癥狀，但起效較慢。 三、兩類藥合用能迅速緩解M、 N樣癥狀,注意：在臨床工作中，接診后一旦確診為有機磷酸酯類農(nóng)藥中毒，首先給予解救藥，才能提高搶救成功率，然后在應(yīng)用解救藥的前提下，擇機進行毒物的清除（洗胃等）。,解救藥用藥原則：早期，足量，反復(fù)（兩類藥均需），聯(lián)合用藥,早期：避免老化 足量：嚴格按劑量給藥 反復(fù)：應(yīng)達到阿托品化：瞳孔擴大，皮膚干燥，顏面潮紅，唾液分泌減少，肺濕啰音減少。阿托品化后尚需反復(fù)應(yīng)用阿托品，輕度中毒：5天左右，中度中毒：7天左右。重度中毒：10天左右 聯(lián)合：阿托品和膽堿酯

12、酶復(fù)活藥合用,哪種植物中含有阿托品、東莨菪堿 ？可暫時用于有機磷酸酯類農(nóng)藥中毒（尤其在缺醫(yī)少藥的農(nóng)村）？,洋金花,曼陀羅（左）及洋金花（右）,曼陀羅（洋金花）,氯解磷定(PAM Cl)：可肌注、靜注、靜滴（ 碘解磷定 ：可靜注、靜滴，不能肌注 ） 不良反應(yīng)較碘解磷定少，偶有嗜睡、眩暈、惡心、視物模糊，但和碘解磷定一樣如用量過大或注射過快可致呼吸抑制、抽搐。（ 故目前氯磷定較碘解磷定常用）,碘解磷定(PAM） 劑量過大或注射過速可引起視力模糊、復(fù)視、眩暈、乏力、心動過緩，嚴重者可發(fā)生陣攣性抽搐，甚至引起呼吸衰竭 。忌與堿性藥物配伍。對碘過敏者及氨基甲酸酯類農(nóng)藥中毒者禁用。,思考題 在其他情況下發(fā)

13、生阿托品過量中毒，任選新斯的明、毒扁豆堿、毛果蕓香堿其中之一來對抗阿托品中毒，但在有機磷農(nóng)藥中毒基礎(chǔ)上發(fā)生阿托品嚴重過量中毒為什么禁用新斯的明和毒扁豆堿來對抗阿托品過量中毒？為什么可應(yīng)用毛果蕓香堿？,阿托品用量過大可致中毒： 表現(xiàn)為欣快、好動、譫妄、皮膚干燥、體溫升高、抽搐甚至昏迷，死亡等。 發(fā)生阿托品嚴重中毒時，可應(yīng)用毛果蕓香堿拮抗至阿托品化（即阿托品輕度中毒），即停用毛果蕓香堿，隔一段時間后繼續(xù)用阿托品對農(nóng)藥中毒治療。,在有機磷農(nóng)藥中毒基礎(chǔ)上發(fā)生阿托品過量中毒，這種特殊情況下，不能用新斯的明和毒扁豆堿來對抗阿托品中毒，因為兩者和有機磷農(nóng)藥均可抑制膽堿酯酶，病人很易從阿托品過量中毒重新轉(zhuǎn)入農(nóng)

14、藥中毒（兩種中毒的表現(xiàn)完全相反），治療變得困難。這時可用毛果蕓香堿，因其對膽堿酯酶無抑制作用。,補充:復(fù)方氯解磷定注射液 （軍轉(zhuǎn)民用產(chǎn)品） 組成：阿托品氯解磷定貝那替秦 對有機磷酸酯類中毒引起的M樣、N樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均有較好的對抗作用。特點：起效快，療效較顯著。,療效較顯著的原因： 貝那替秦（苯那辛）與阿托品一樣，均為M受體阻斷藥，但其較阿托品易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，迅速緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故療效較顯著。故貝那替秦稱為中樞抗膽堿藥，阿托品稱為外周抗膽堿藥。復(fù)方氯解磷定注射液亦稱解磷(復(fù)方)注射液,有機磷酯類農(nóng)藥及氨基甲酸酯類農(nóng)藥:均能抑制AChE的活性。兩者的中毒表現(xiàn)、解救措施有何異同？,1、有機磷農(nóng)藥：與AChE的羥基結(jié)合，從而抑制AChE的活性。 2、氨基甲酸酯類農(nóng)藥:與AChE的羧基結(jié)合，從而抑制AChE的活性。故