1、侵襲性曲霉病的診斷和治療進(jìn)展,廣州醫(yī)科大學(xué) 廣州第一人民醫(yī)院呼吸科 曾 軍,侵襲性曲霉病的診斷,臨床醫(yī)生最困擾的問題： 這個病人是否是IA？ 能確診嗎？確診就好辦 懷疑時則十分棘手,IA的診斷,IA確診,組織活檢 無菌部位的組織和液體的培養(yǎng),存在的問題： 血小板減少患者獲取組織的風(fēng)險 需要高濃度氧療的患者,確診的風(fēng)險、時間等，臨床的確診的病例很少，10%,如果無法確診IA，下一步怎么辦？,臨床診斷,宿主因素 臨床特征 微生物的蛛絲馬跡,IA的宿主因素,IA的宿主因素,高危人群 慢性肉芽腫性疾病 異基因HSCT伴GVHD 肺或心臟移植 AML/MDS（特別是誘導(dǎo)化療和復(fù)發(fā)）,IA的宿主因素,中危

2、人群 異基因HSCT無GVHD 小腸移植 肝臟移植 心臟移植 ALL AML（鞏固階段） CLL MDS,IA的宿主因素,低危人群 多發(fā)性骨髓瘤 COPD急性加重 AIDS 非何杰金淋巴瘤 自體HSCT 腎臟疾病 實體瘤 自身免疫疾病,ICU患者IFI發(fā)病增加的原因,9,病情重及復(fù)雜 腫瘤放化療/HIV感染 入侵性監(jiān)測與治療廣泛應(yīng)用 廣譜抗菌藥物的應(yīng)用 常見的基礎(chǔ)疾病如 糖尿病、COPD、腫瘤、臟器功能衰竭等 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑廣泛應(yīng)用 器官移植等,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,危重癥患者IFI危險因素,10,高危 -粒

3、缺500 -血液惡性腫瘤 -異基因HSCT -肺移植無預(yù)防用藥,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,11,危重癥患者IFI危險因素,中?；颊?-住ICU前有長時間激素治療 -自體HSCT -COPD尤其ICS治療中 -肝硬化 -實體器官腫瘤 -HIV感染 -肺移植有預(yù)防用藥 -全身免疫抑制劑治療,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,12,危重癥患者IFI危險因素,低?；颊?-嚴(yán)重?zé)齻?-SOT -激素治療21d） -營養(yǎng)不良 -心臟術(shù)后 -溺水

4、 -MODS（免疫麻痹狀態(tài)） -流感（H1N1）,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,COPD曲霉發(fā)病情況,13,2000,2007,2013,7/1000 住院COPD,13/1000 住院COPD,16.3/1000 住院COPD,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IPA的危險因素,14,COPD患者長期使用激素 高劑量全身激素3周 （如換算強(qiáng)的松龍劑量20mg/d） 慢性腎功能衰竭行RRT 肝硬化/急性肝功能衰竭 溺水 糖尿病

5、,Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33:1694,如果無法確診IA，下一步怎么辦？,臨床診斷,宿主因素 臨床特征（缺乏） 微生物的蛛絲馬跡,IA臨床表現(xiàn),感染部位 免疫狀態(tài),決定,IA臨床表現(xiàn),過敏性曲霉病 非侵襲性 半侵襲性 侵襲性曲霉病,侵襲性肺曲霉病,-常發(fā)生與HSCT粒缺患者10-21天后 -目前流行病顯示：IPA診斷時有粒缺患者1/3 -臨床特點：咳嗽、發(fā)熱、胸痛或胸膜痛、呼吸困難和咯血 -粒缺患者癥狀可能更輕，炎癥反應(yīng)缺乏 -粒缺者可無發(fā)熱，突出表現(xiàn)可為咯血、胸膜疼痛等,如果無法確診IA，下一步怎么辦？,臨床診斷,宿主因素 臨床特征（缺

6、乏） 微生物的蛛絲馬跡（重要）,尋找曲霉的蛛絲馬跡,非培養(yǎng)方法 -GM -G試驗（非特異性，篩選） -PCR -即時檢測GM -MLST（多位點序列分型） 影像學(xué)改變,IA微生物的診斷,20,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,曲霉血培養(yǎng)臨床意義評價,21,臨床價值不大 侵襲性肺曲霉病罕有血行播散 曲霉血癥少見、持續(xù)時間短暫 血培養(yǎng)敏感性低 血培養(yǎng)陰性不能排除IA,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,呼吸道曲霉培養(yǎng)臨床意義,22,Guinea J et al. Mycopathologia

7、2014;178:403,血清GM試驗,23,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清GM試驗,24,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影響血清GM試驗陽性率的因素,25,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影響GM檢測的問題,26,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,血清G試驗,27,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;17

8、8:403,血清G試驗,28,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清G試驗影響因素,29,基礎(chǔ)疾病 感染：侵襲或局部 假陽性的判斷 抗真菌治療影響較小,GM試驗與G試驗的比較,30,曲霉DNA檢測-PCR,31,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,曲霉DNA檢測-PCR,32,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影響PCR檢測的因素,33,試驗室標(biāo)準(zhǔn)化缺乏 -DNA提取 -檢測方法不同 EROTC未納入微生物診斷標(biāo)準(zhǔn) 對普通標(biāo)本無法區(qū)別定

9、植或感染 需要聯(lián)合血清GM試驗提高診斷率 抗生素治療無影響,曲霉PCR檢測存在的問題,34,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,BAL GM檢測,35,BAL GM檢測,36,BAL GM檢測存在的問題,37,是否確診IA？ 抗曲霉治療（更影響血清GM） 不能常規(guī)檢查 有一定風(fēng)險：血小板減少、感染等 BAL標(biāo)準(zhǔn)未定 -容量 -技術(shù) -檢查時間安排,BAL操作程序及注意事項,38,BALF處理和送檢,39,膠體金免疫層析診斷LFD,40,41,膠體金免疫層析診斷LFD,Prattes J et al. J of Inf

10、ection 2015;70:541,其他體液GM的檢測,42,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,IA診斷方法的比較,43,IA診斷方法的比較,44,IA檢查方法的比較,45,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,是否需要聯(lián)合診斷技術(shù)？,46,IPA影像特點,48,曲霉侵襲血管：血管侵襲性肺曲霉病 CT：結(jié)節(jié)+暈征 曲霉破壞細(xì)支氣管壁：氣道侵襲性曲霉病 CT：小葉中央型小結(jié)節(jié)和樹芽征表現(xiàn),Bergeron A et al. Blood.20

11、12:1831,結(jié)節(jié)定義,49,孤立結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)+暈征,團(tuán)塊+暈征,胸膜結(jié)節(jié),大結(jié)節(jié)+小結(jié)節(jié),空洞結(jié)節(jié)伴分隔,Wingard JR et al. Blood.2012:1791,IPA影像學(xué)改變,50,67歲肝移植9天,實變,GGO,6天后：實變縮小60%，GGO消失,16周后殘留小實變病灶,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,51,51歲肝移植后30d發(fā)熱、咳嗽,大結(jié)節(jié) GGO,41d 空洞,103d 薄壁空洞,409d 少量疤痕,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,影像學(xué)改變與預(yù)后,52,實變,3d后

12、進(jìn)展 出現(xiàn)新的大結(jié)節(jié) GGO 11d后死亡,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,中性粒細(xì)胞數(shù)量對IPA影像影響,53,粒缺患者IPA影像 血管浸潤型* 60%vs 32%非 暈征* 55% vs 26%,非粒缺患者IPA影像特點： 暈征少，26% 盡管是早期的表現(xiàn) 對預(yù)后的影響不大,Seong YP et al. Journal of Infection 2011:447,伏立康唑,AMB 不同劑型,伊曲康唑,艾沙康唑,IA的治療,泊沙康唑,伏立康唑,劑型：口服和靜脈 各種IA指南推薦首選治療 療效兩性霉素B,不良事件 肝功異常、胃腸毒性 皮疹、幻

13、覺、 視覺異常（高濃度、短暫、可逆） 長期：氟中毒,負(fù)荷劑量6mg/kg q12h 維持劑量：4mg/kg q12h 藥物濃度監(jiān)測 兒童：負(fù)荷劑量？ 維持劑量高，7mg/kg q12h,劑量影響因素包括性別、年齡 肝臟疾病、CYP2C19基因多態(tài)性 藥物濃度監(jiān)測有助改善預(yù)后和降低毒性 目標(biāo)谷濃度：1-5.5g/ml 環(huán)糊精在腎功能損害者可蓄積， 但不良事件并未增加,泊沙康唑,預(yù)防,藥物,新劑型,屬三唑類，類似伊曲康唑 混懸液口服，2-4次/天，與食物同服增加吸收，需要7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度 肝臟代謝，CYP450 3A4參與，藥物相互作用,預(yù)防用藥-BMT伴GVHD、AML 和MDS 建議TDM，因

14、其低濃度增加IA發(fā)病率 片劑或針劑是否需要TDM未定,新劑型：口服緩釋片和針劑， 優(yōu)于混懸液口服 片劑300mg bid先2個劑量， 后300mgqd，易達(dá)到目標(biāo)濃度,艾沙康唑,藥代,藥物,安全性,抗曲霉活性強(qiáng)，包括對三唑類敏感性下降者 口服200mg tid 6個劑量，后200mg qd 針劑不含環(huán)糊精 前體藥物，在血漿中裂解為活性藥,口服生物利用度98% 蛋白結(jié)合99% 半衰期長 100-130h 影響CYP3A4，有藥物相互作用,副作用少，比伏立康唑少17% 常見惡心、嘔吐、腹瀉，終止治 療少見 有肝毒性，建議監(jiān)測肝功能,特點,療效,安全,棘白菌素,抑制1,3-D-葡聚糖合成，只有針劑

15、是抑菌劑，非IA的一線治療 作為拯救性治療或三唑類聯(lián)合治療,藥物安全，耐受性好 藥物間相互作用少 副作用少,對免疫缺陷者療效有限 重癥免疫缺陷患者有效率33% 米卡芬凈作為拯救性治療存活率44%,抗真菌藥物應(yīng)用的問題,59,Kullberg BJ et al. Lancet 2005;366:1435,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,各種IA治療的指南推薦,IDSA,伏立康唑,ECCMID,IDSA,DGHO,AI,AI,AI,AI,ICU患者需要考慮IFI時機(jī),61,-影像學(xué)出現(xiàn)快速滲出 -盡管廣譜抗生素治療，但肺部感染仍

16、然持續(xù) -IPA危險因素1個,Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33:1694,中國ICU中IFI藥物選擇,62,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,中國ICU念珠菌的敏感性,63,氟康唑,伏立康唑,卡泊芬凈,伊曲康唑,92.9%,99%,100%,0.6%,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一線抗真菌藥物對預(yù)后的影響,64,一線敏感,部分耐藥,耐藥,死亡率%,31.3%,56.3%,50%,死亡原因（多元回歸） 老齡 診

17、斷時SOFA評分高 第一次培養(yǎng)陽性，未拔 除置入的導(dǎo)管,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一線藥物耐藥對療效的影響,65,念珠菌清除率,臨床完全吸收, 一線敏感 一線耐藥,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,伏立康唑治療ICU中的IFI,66,治愈,改善,失敗,未確定,26.9%,23.1%,20%,30%,臨床有效率,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,伏立康唑治療ICU中的IFI,67,清除,假定

18、清除,部分清除,持續(xù),假定持續(xù),二重感染,未確定,30.8%,17.7%,0.8%,8%,10%,3.1%,30%,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,ICU患者非粒缺念珠菌血癥的治療,68,伏立康唑,臨床有效率%,兩性霉素B,卡泊芬凈,70%,62%,73%,Kullberg BJ et al. Lancet 2005;366:1435,69,呼吸道標(biāo)本分離到曲霉,考慮再做一次 需胸部CT及血或BAL GM證實,有IPA的危險因素？級別？,開始抗真菌治療,-有無CYP3A4或2C9代謝藥物 -延長QT藥物 -嚴(yán)重肝功能不全（C

19、hild C） -GER50ml/min,有 靜脈脂質(zhì)體兩性B,陽性,等待微生物結(jié)果,如第二次標(biāo)本未證實 真菌感染，考慮終止治療,臨床w/o影像 符合呼吸道感染,可能是氣道內(nèi)定植 考慮霧化吸入 脂質(zhì)體兩性B,均無 靜脈伏立康唑,陰性,結(jié)束治療,否,是,否,是,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者應(yīng)用伏立康唑-擔(dān)心什么,70,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,應(yīng)用伏立康唑?qū)Ω喂δ苡绊懖淮?71,腎功能正常,腎功能衰竭,肝功能損害%,F. Alva

20、rez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑未增加ICU患者的腎損害,72,腎功能損害的危險因素OR,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,ICU患者伏立康唑治療后的死亡率,73,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑治療重癥患者的安全性,74,靜脈伏立康唑治療ICU重癥患者， 治療前存在腎功能不全并不會進(jìn)一步 惡化腎功能或肝功能異常， 也不會增加ICU的死亡率,F. Alvarez-lerma et al. J

21、Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑不影響腎功能變化,75,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,血肌酐mg/dL,伏立康唑治療天數(shù),1,5,10,12, 治療開始前腎功正常 治療開始前腎功異常,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,抗真菌藥物治療,76,-藥物選擇需考慮之前腎或肝功衰竭 -與其他藥物的相互作用及曲霉屬 -因其他原因進(jìn)ICU，IPA單藥治療穩(wěn)定， 但如臨床癥狀/體征和不良反應(yīng)與抗真菌藥物無關(guān)， 繼續(xù)原方案治療 -如IPA在ICU期間診斷，無嚴(yán)重膿毒癥或呼吸衰竭， 可單藥治療，首選伏立康唑 -唑類藥物使用應(yīng)在第3-5d監(jiān)測血清濃度，1-2次/周,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IFI是否需要聯(lián)合治療,77,聯(lián)合治療：占16% 擴(kuò)大抗菌譜 藥物反應(yīng)的程度 快速抗真菌效應(yīng) 協(xié)同作用 減少抗真菌藥物的耐藥