1、藥品生產(chǎn)與GMP知識(shí),主講人：劉明月,第一部分 GMP概述,在國(guó)際上，GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則； 是一套保證藥品質(zhì)量的、系統(tǒng)的、科學(xué)的全面質(zhì)量管理制度； 不僅通過檢驗(yàn)證明達(dá)到質(zhì)量要求，而且通過全面管理和嚴(yán)密監(jiān)控獲得預(yù)期質(zhì)量。 可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥。,GMP 概述,GMP是英文名Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫； 直譯：“優(yōu)良的藥品生產(chǎn)實(shí)踐”； 我國(guó)，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 現(xiàn)行版本：98修訂版 規(guī)范的編制依據(jù)： “中華人民共和國(guó)藥品管理法”,一、GMP簡(jiǎn)史,GMP起源與國(guó)外，它是由重大的藥物災(zāi)難 作為催生劑而

2、誕生的。 磺胺酏劑事件 1935年磺酰胺（前體物）紅色百浪多息； 1937年USA藥劑師-磺胺酏劑-300人急 性腎功能衰竭，107人死亡。（二甘醇 -草酸），美國(guó)38年修改了聯(lián)邦食品 藥品化妝品法。,“反應(yīng)?！笔录?20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難 20世紀(jì)50年代后期，德國(guó)藥廠 鎮(zhèn)靜藥 出售后6年間28個(gè)國(guó)家，畸形胎兒12000余 例（其中西歐6000-8000例，日本約1000例） 另外多發(fā)性神經(jīng)炎1300例。 原因：1、未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前藥理實(shí)驗(yàn)； 2、藥廠隱瞞了不良反應(yīng)報(bào)告；,1962年，美國(guó)國(guó)會(huì)對(duì)食品、藥品和化妝品 法進(jìn)行了重大修改；提出三方面的要求： 1 要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是有效的

3、，而 且要證明藥品是安全的。 2 要求制藥企業(yè)要向FDA報(bào)告藥品的不良反應(yīng)。 3 要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 1963年，美國(guó)頒布了世界上第一部GMP。,二、GMP三大目標(biāo)要素,1、將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 在管理方面 質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨(dú)立分設(shè)， 相互監(jiān)督；制定各部門職責(zé)；各生產(chǎn)工序嚴(yán)格 復(fù)核；標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志；規(guī)范記錄并保管好記錄； 人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障 礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴(yán)格分開.,2、防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量, 在管理方面 操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實(shí)施；對(duì)人 員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；

4、操作人員定期體檢；限制非 生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結(jié)構(gòu)及天花板、地面、 墻壁等要求；對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備、工具、容器等 的材質(zhì)要求；對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行塵埃粒子、浮游菌、沉降 菌的檢查，定期滅菌等。,3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系, 在管理方面 質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使質(zhì)量管理職責(zé)；計(jì) 量器具的定期校驗(yàn)；有計(jì)劃的合理的質(zhì)量控制； 批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投 訴信息，隨時(shí)完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。 在裝備方面 采用先進(jìn)設(shè)備及合理的工藝布局；為保證 質(zhì)量管理實(shí)施，配備必要的實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)設(shè)備等。,三、GMP的基本原則, 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的、資歷合格的、 與

5、生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生 產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)。 操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程 操作。 應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn) 和控制。,GMP的基本原則, 應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令， 不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來代替批生產(chǎn)指令。 所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行。 確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生 符合要求。 符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽。 合適的貯存和運(yùn)輸設(shè)備。,GMP的基本原則, 全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理。 應(yīng)對(duì)生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的 重要變化進(jìn)行驗(yàn)證。 合格的質(zhì)量檢驗(yàn)人員、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室。 生產(chǎn)中采用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，

6、以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按規(guī)定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查。,GMP的基本原則, 采用適當(dāng)?shù)姆绞奖４嫔a(chǎn)記錄及銷售 記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全 部歷史。 對(duì)產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危 險(xiǎn)應(yīng)降至最低限度。 建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批 產(chǎn)品的有效系統(tǒng)。,GMP的基本原則, 了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量 問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 對(duì)一個(gè)新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過系統(tǒng)的試驗(yàn)以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。,第二部分 GMP內(nèi)容,98修訂版共14章88條 第1章 總則 （2條） 第1條

7、規(guī)范的編制依據(jù)： 藥品管理法,總 則,第2條 規(guī)范的性質(zhì)和適用范圍 1、 規(guī)范的性質(zhì): 規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 它體現(xiàn)了對(duì)藥品生產(chǎn)全過程的控制要求。 對(duì)于生產(chǎn)企業(yè),規(guī)范的要求是強(qiáng)制性的。,規(guī)范基本控制要求,總 則,3、 規(guī)范的適用范圍 藥品制劑生產(chǎn)的全過程 各種藥品制劑生產(chǎn)，從原輔材料入庫到成 品銷售的全過程，都應(yīng)遵照規(guī)范的要求。 原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序 一般指原料藥粗品的精制、干燥和包裝工序。,第2章 機(jī)構(gòu)與人員,本章共5條 主要對(duì)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員提出要求。 第3條 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立的機(jī)構(gòu)和配備的人員 應(yīng)建立與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理相適應(yīng)的職責(zé)明確的管理機(jī)構(gòu)。

8、并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。,機(jī)構(gòu)與人員,第4條 主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人 第5條 生產(chǎn)和質(zhì)量部門的負(fù)責(zé)人 第6條 生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員 第7條 規(guī)范的培訓(xùn)和考核,第3章 廠房與設(shè)施,本章共23條 說明廠房與設(shè)施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。 第8條 總體布置 第9條 平面布局 第10條 防止昆蟲等進(jìn)入廠房 第11條 廠房?jī)?nèi)表面的設(shè)計(jì)和施工 第12條 生產(chǎn)區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)的面積和空間,廠房與設(shè)施,第13條 潔凈室（區(qū)）設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝 第14條 潔凈室（區(qū)）的照明 第15條 潔凈室（區(qū)）的空氣凈化 第16條 潔凈室

9、（區(qū)）的壓差 第17條 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度 第18條 潔凈室（區(qū)）的水池和地漏 第19條 潔凈室（區(qū)）人員和物料的出入,廠房與設(shè)施中的術(shù)語, 潔凈室：空氣懸浮粒子濃度受控的房間。 潔凈度：按單位容積空氣中某種粒子的數(shù)量來 區(qū)分的潔凈程度。 凈 化：為了得到必要的潔凈度而去除污染物 質(zhì)的過程。 潔凈工作區(qū)：指潔凈室內(nèi)離地面0.8-1.5m高度 的區(qū)域。 初阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時(shí)的 氣流阻力。 終阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時(shí)的 氣流阻力。,廠房與設(shè)施中的術(shù)語, 靜 態(tài) 測(cè)試: 潔凈室凈化空調(diào)系統(tǒng)處于正常運(yùn)行狀態(tài), 工藝設(shè)備已安裝,室內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的 情況下進(jìn)行的測(cè)試

10、. 動(dòng) 態(tài) 測(cè)試: 指潔凈室已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下的測(cè)試. 粗效過濾器: 過濾5粒子為主的空氣過濾器; 中效過濾器: 對(duì)1-5粒子具有中等程度捕集 高效過濾器: 0.3粒子的捕集效率99.97% 及氣流阻力245的空氣過濾器,藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度等級(jí),廠房與設(shè)施,第20條 青霉素、-內(nèi)酰胺類藥品的廠房、 設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng) 第21條 避孕藥、激素、抗腫瘤藥和放射性 藥品的廠房、設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng) 第22條 生物制品的廠房、設(shè)備和空氣凈化 系統(tǒng) 第23條 中藥材生產(chǎn)的廠房和設(shè)施,廠房與設(shè)施,第24條 廠房的防塵和捕塵 第25條 干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體凈化 第26條 倉儲(chǔ)區(qū)的儲(chǔ)存

11、條件和取樣室 第27條 稱量室和備料室 第28條 質(zhì)量管理部門 第29條 儀器、儀表室 第30條 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房,第4章 設(shè) 備,共7條。對(duì)藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備、儀器、儀表、量器、衡器等都有明確的規(guī)定。 第31條 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝 第32條 直接接觸藥品的設(shè)備 第33條 連接設(shè)備的管道,設(shè) 備,第34條 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存 和分配 第35條 生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器儀表和量具 第36條 設(shè)備的標(biāo)志，設(shè)備的維修、保養(yǎng) 和驗(yàn)證 第37條 設(shè)備管理記錄,第5章 物 料,共10條 強(qiáng)調(diào)避免混淆，保證生產(chǎn)中所用物料都 要經(jīng)過檢驗(yàn)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方可使用。進(jìn)出庫均要 有記錄可查。 第38條 物料管理制

12、度 第39條 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告 第40條 中藥材 第41條 物料的采購和入庫,物 料,第42條 物料的存放管理 第43條 有特殊要求物料的存放管理 第44條 特殊藥品、菌毒種、危險(xiǎn)品的 存放管理 第45條 物了的儲(chǔ)存期限 第46條 標(biāo)簽、使用說明書的印刷 第47條 標(biāo)簽、使用說明書的保管和領(lǐng)用,第6章 衛(wèi) 生,本章共9條 涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個(gè)人衛(wèi)生。強(qiáng)化衛(wèi)生管理。 第48條 衛(wèi)生管理制度 第49條 清潔規(guī)程 第50條 生產(chǎn)區(qū)的非生產(chǎn)物品和廢棄物 第51條 更衣室、浴室和廁所,衛(wèi) 生,第52條 工作服及其洗滌 第53條 潔凈室（區(qū)）的人員控制 第54條 潔凈室（區(qū)）人員的要求 第5

13、5條 潔凈室（區(qū)）的消毒 第56條 生產(chǎn)人員的健康檔案,第7章 驗(yàn) 證,本章共4條 對(duì)驗(yàn)證的范圍、內(nèi)容，驗(yàn)證的程序及驗(yàn)證文件的管理做了明確的規(guī)定。 第57條 驗(yàn)證的主要步驟 第58條 驗(yàn)證對(duì)象和再驗(yàn)證 第59條 驗(yàn)證工作程序 第60條 驗(yàn)證文件,驗(yàn)證內(nèi)容,藥品生產(chǎn)過程 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 生產(chǎn)工藝及其變更 設(shè)備清洗 主要原輔材料變更,無菌藥品生產(chǎn)過程的 驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加 滅菌設(shè)備 藥液濾過及 灌封（分裝） 系統(tǒng),驗(yàn)證用術(shù)語,驗(yàn)證 :證明任何程序、生產(chǎn)程序、設(shè)備、物料、 活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文 件證明的一系列活動(dòng)。 F0值：濕熱滅菌過程賦予產(chǎn)品121下的等效 滅菌時(shí)間。 起泡

14、點(diǎn)實(shí)驗(yàn)：測(cè)定微孔濾膜孔徑的方法之一 空調(diào)凈化系統(tǒng)：HAVC 在線清洗：SIP 安裝確認(rèn)IQ； 運(yùn)行確認(rèn)OQ； 性能確認(rèn)PQ；,第8章 文 件,本章共5條 作為規(guī)范中軟件建設(shè)的重要環(huán)節(jié)，制訂文件管理制度，實(shí)施有效管理。 第61條 主要管理制度和記錄 第62條 生產(chǎn)管理的主要文件 第63條 質(zhì)量管理的主要文件 第64條 文件管理制度 第65條 文件編制要求,第9章 生產(chǎn)管理,本章共8條 是規(guī)范的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)了工 藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄的嚴(yán)肅性，并對(duì)其執(zhí)行提出了要求。 第66條 更改文件程序 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP 第67條 物料平衡 第68條 批生產(chǎn)記錄 第69條 生產(chǎn)批號(hào),生產(chǎn)管理中的

15、術(shù)語, 物料：原料、輔料、包裝材料等。 物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量 或理論用 量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮 允許的正常偏差。 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在 同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。 （無菌藥品、非無菌藥品、原料藥） 批號(hào)：由于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字， 用以追溯和審查該批藥品。,生產(chǎn)管理中的術(shù)語, 批檔案：一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有記錄。 批檔案能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量相 關(guān)的所有情況。 文件：一切涉及藥品生產(chǎn)、管理的書面標(biāo)準(zhǔn)或?qū)?施結(jié)果的正式記錄。 工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原 料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工

16、說明、注 意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一組文件。,生產(chǎn)管理,第70條 防止生產(chǎn)中藥品污染和混淆的措施 第71條 工藝用水 第72條 批包裝記錄內(nèi)容 第73條 清場(chǎng)工作 生產(chǎn)過程技術(shù)管理的重要環(huán)節(jié)是：工藝技 術(shù)管理、批號(hào)管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、 不合格品管理、物料平衡檢查和清場(chǎng)管理。,生產(chǎn)管理中的術(shù)語, 工藝用水：藥品生產(chǎn)過程中使用的水，包括飲 用水、純化水、注射用水。 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透或其 他適宜方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。 狀態(tài)標(biāo)志：指明原輔材料、產(chǎn)品、容器或設(shè)備 之狀態(tài)的標(biāo)志。 理論產(chǎn)量：在生產(chǎn)加工或包裝藥品的任一階段 中，根據(jù)所用原材料的量不考慮任

17、何損失或誤 差情況下應(yīng)能獲得的產(chǎn)量。,第10章 質(zhì)量管理,本章共3條 重點(diǎn)對(duì)質(zhì)量管理部門的主要任務(wù)和權(quán)限作了規(guī)定。 第74條 質(zhì)量管理部門的設(shè)置 （人員、場(chǎng)所、儀器、設(shè)備） 第75條 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé) 第76條 物料供應(yīng)商的評(píng)估,質(zhì)量管理中的術(shù)語, 待驗(yàn)：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等 待檢驗(yàn)結(jié)果的狀態(tài)。 交叉污染：原料或產(chǎn)品被另外的原料或產(chǎn)品污染。 控制點(diǎn)：為保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時(shí) 間和條件下，在產(chǎn)品制造過程中需重點(diǎn)控制的質(zhì) 量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)。 放行：原料或產(chǎn)品被允許用于加工、包裝或銷售。 質(zhì)量管理：對(duì)確定或達(dá)到質(zhì)量要求所必需的職 能和活動(dòng)的管理。,第11章 產(chǎn)品銷售與收回,本章共3條 強(qiáng)調(diào)批銷售記錄，也對(duì)退貨記錄作了規(guī)定。 第77條 銷售記錄 第78條 銷售記錄的保存期限 第79條 藥品的退貨和收回,第12章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告,共3條 對(duì)指定專門機(jī)構(gòu)或人員，建立相 關(guān)制度，負(fù)責(zé)管理用戶對(duì)藥品質(zhì)量投訴和藥品 不良反應(yīng)監(jiān)察