1、1,包裝、貯藏條件的變更 研究思路 主講人：張寧 講習(xí)組成員：何伍 蔣煜 藥品審評中心 2007.04,2,一、前言 二、包裝材料/容器變更研究的總體思路 三、包裝材料/容器變更分類及研究工作 四、申報中存在的主要問題 五、貯藏條件、有效期變更的研究思路 六、小結(jié),3,一、前言,藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）,4,藥品包裝材料/容器的總體要求： 能對原料藥或制劑提供足夠的保護 和原料藥或制劑具有良好的相容性 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的,5,藥品包裝材料/容器的變更情況： 變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供貨商

2、 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀） 變更包裝系統(tǒng)中的附屬物 變更外包裝,6,目前申請包材/容器變更的具體情況： 2006年3月8月化藥變更包裝材料的補充申請受理量為409件，占化藥補充申請比例的27。 主要變更原因： 1.根據(jù)國家相關(guān)要求進行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為溴化丁基膠塞） 2. 貯存中出現(xiàn)了需要改善的問題 3. 降低包裝成本 4. 提高運輸?shù)姆奖阈裕ㄈ绮Ａ扛臑楣矓D輸液袋）,7,二、包裝材料/容器變更的總體研究思路,包裝材料和容器變更的基本要求 研究工作的核心,8,包裝材料和容器變更的基本要求： 能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的

3、作用，或至少不降低其保護作用 藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材,9,包裝材料/容器的保護作用 能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等,10, 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性， 包裝的密封性（如運輸過程中由于壓力的變化導(dǎo)致

4、密封性的改變）以及容器的完整性,11,藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用 藥物和包材/容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響,12,不良相互作用： 活性成分/輔料的含量下降由于吸附或包裝材料中的滲出成份導(dǎo)致主藥降解 沉淀 pH的改變 變色 脆碎度的改變 .,13,特別提醒 某些情況下，包材/容器和藥物之間的相互作用僅僅通過對藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗無法檢測到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果穩(wěn)

5、定性研究中出現(xiàn)了可能是由于包材/容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對此進行認真分析。 一次性的檢驗體現(xiàn)不出變化的趨勢 檢驗項目的局限性,14,變更研究工作的核心 變更前后包裝材料相關(guān)特性對比分析 常規(guī)穩(wěn)定性研究 必要時需進行相互作用研究,15,需綜合考慮的因素： （1）藥品的物理狀態(tài)（固體、液體等） （2）藥品的給藥途徑（眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑） （3）藥物自身特點 （降解途徑等） （4）藥品包裝容器系統(tǒng)的特性（如防止兒童打開的特性，定量特性等）。,16,藥品的物理狀態(tài) 對于固體制劑或藥物而言，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相互作用研究。但是對于非固體和液體制劑而

6、言，需考慮相互作用，尤其是含有有機溶劑的制劑。,17,藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險性以及對于微生物的控制要求，對于注射給藥制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常比較嚴(yán)格，故研究工作要求比較細致,18,Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products,19,相互作用研究,遷移試驗：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼炦M行預(yù)測 吸附試驗：如需重點關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性

7、試驗指導(dǎo)原則,20,提取試驗： 將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時間，分析提取液中的成份。,21,三、包裝材料/容器變更具體分類及研究工作,分類思路： 劑型特點 給藥途徑特點 包裝材料/容器與藥物發(fā)生相互作用的可能性 分為、 、 類,22,類：微小變更 類：涉及非無菌制劑的變更，并且無相互作用擔(dān)心。 類：涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等。,23,變更藥品的包裝材料和容器（類變更）,24,類變更 1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 2、變更非無菌液體或半

8、固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物,25,1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1.1 具體變更情況及前提條件 只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），不含有機溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。 此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。,26,1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng) 由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。 由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。,27,1.1.2變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片 由聚氯乙烯

9、（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。 由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。 由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。 由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。 任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝,28,不同包裝材料氣體透過量的比較,29,研究驗證工作 需重點關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況。 某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況。,30,變更

10、藥品包裝材料和容器（類變更）,31,32,eg: 某陰道泡騰片，申請由PVC-鋁塑包裝修訂為雙鋁包裝 技術(shù)分析 泡騰片對濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝 高濕影響因素試驗證實雙鋁包裝防潮性較好 三批新包裝產(chǎn)品進行了6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，結(jié)果提示防潮性能較好，產(chǎn)品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善。,33,2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進行比較 。,34,變更藥品包裝材料和容器（類變更）,35,36,3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰

11、性填充物 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。 eg: 某產(chǎn)品，為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請增加干燥劑，問題得以解決,37, 在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。 此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作,38,變更藥品包裝材料和容器（類變更）,39,類變更 此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。包括不屬于、類變更的情況，或者即使屬于、類變更但不滿足前

12、提條件的情況。 具體情況如： 1、除類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變（如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋）,40,2、對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變 將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。 從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。 從單劑量包裝變更為多劑量包裝。 包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。 ,41,3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。 4、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化(例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng))。 5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中

13、未曾使用過(如外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）,42,研究驗證工作此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作： 說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。 列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。 對新包裝樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。 對新包裝產(chǎn)品進行檢驗。 對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。 對說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修改。,43,eg:某注射劑，申請由玻璃瓶裝變更為預(yù)填充系統(tǒng) 研究驗

14、證工作 分析預(yù)填充系統(tǒng)和原玻璃瓶組成是否一致 提供了新包裝系統(tǒng)下的滅菌工藝驗證資料 提供了新包裝產(chǎn)品的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究,44,eg：某片劑，申請由PP-alu 鋁塑包裝變更為PVC-alu 鋁塑包裝 研究驗證： 包材特性分析 藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現(xiàn)水解反應(yīng)等降解途徑 穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降,45,穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點： 穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進行各項檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、

15、安全性的影響。,46,四、申報中存在的主要問題 未說明包材變更的原因 - 不明確原因就不能有針對性地開展研究工作,47,對變更后的包材組成描述不清晰，對變更后的包材特質(zhì)了解不深入 鋁塑泡罩包裝的具體組成（PVC/鋁，PVC/PE/PVDC/鋁，PVC/PVDC/鋁） 復(fù)合膜袋（聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋）,48,穩(wěn)定性考察設(shè)計不全面 - 留樣終點未進行無菌或微生物檢查 - 對于標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中也未進行有關(guān)物質(zhì)檢查 - 未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用 - 未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進行對比,49,eg：某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠

16、塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。 研究工作： 新膠塞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告 密封性研究（灌裝培養(yǎng)基，倒置浸泡在菌液中，觀察微生物生長情況） 新包裝的穩(wěn)定性研究（考慮了相容性研究，產(chǎn)品正立和倒置，并進行對比）,50,容器密封性測試,待確認的密封口,培養(yǎng)基,支架,菌液 如108個菌/ml,容器,大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌,51,忽略了生產(chǎn)工藝對變更后包裝材料的適應(yīng)性 - 主要指注射劑滅菌條件對包裝材料的影響（如由玻璃瓶改為共擠輸液袋）,52,未結(jié)合產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，未對研究結(jié)果進行綜合分析 eg 某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁塑袋包裝。 理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開啟后

17、，剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理論上不合適。 研究結(jié)果：更改包裝后水份無明顯增加，但溶出度有明顯下降。 結(jié)論：不宜修改,53,五、貯藏條件、有效期變更研究思路,有效期的變更情況 延長有效期 縮短有效期 貯藏條件的變更情況 嚴(yán)格貯藏條件 放寬貯藏條件,54,類變更不涉及關(guān)聯(lián)變更的延長或縮短有效期，以及嚴(yán)格貯藏條件的變更 支持變更的主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定 性研究結(jié)果,55,變更藥品有效期及/或貯存條件（類變更）,56,類變更 類變更以外的變更情況 可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響 eg: 放寬貯藏條件 在生產(chǎn)工藝、處方變更同時修訂有效期 研究工作的核心長期留樣穩(wěn)定性研究,57,具體研究驗證工作： 詳細說明變更后的貯藏條件和/或有