1、腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考,1,2,目 錄,第一部分 免疫治療概述 第二部分 腫瘤免疫治療新進展 第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考,3,人痘接種 胞衣 痂皮 吹痘,古代免疫學臨床實踐,“上醫(yī)治未病”的理念,4,中國古代免疫實踐的傳播,5,1900s,1985,2010s,Steven Rosenberg,Lieping Chen,James Allison,Carl June,-Infection associates with better cancer treatment -“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.,-IL-2 t

2、herapy -Adoptive cell transfer -Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.),-Target T cell for cancer immunotherpy -Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells,免疫治療的發(fā)展,William Bradley Coley,6,傳統(tǒng)療法,手術切除 化療 放射治療,小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗,靶向療法,免疫治療,調動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應，殺傷腫瘤細胞,發(fā)

3、展趨勢,免疫治療的發(fā)展,7,腫瘤免疫藥物治療的歷史,三代腫瘤免疫治療藥物,Ipilimumab (百時美施貴寶),Pembrolizumab (默克),T-vec(安進),Atezolizumab (基因泰克/羅氏),多種治療在開發(fā)中,CAR-T (諾華),Blinatumomab(安進),Sipuleucel-T (Dendreon，現(xiàn)為威朗制藥),Nivolumab (百時美施貴寶),Durvalumab (阿斯利康）,一代,二代,三代,8,Anti-PD-L1,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Years,No. at Risk,OS (%),1 y OS,

4、 42%,2 y OS, 24%,3 y OS, 18%,5 y OS, 16%,100,免疫治療帶來治愈的希望,Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC,Brahmer, AACR 2017,9,目 錄,第一部分 免疫治療概述 第二部分 腫瘤免疫治療新進展 第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考,10,免疫細胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù),某些類型腫瘤中，免疫細胞 (如T細胞) 存在，則臨床預后較好.13 晚期少 轉移征象少 生存期延長 復發(fā)風險下降 當免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風險增加

5、. HIV患者4 免疫抑制劑治療的器官移植患者5,1. Hwang WT et al. Gynecol Oncol. 2012;124:192-198. 2. Pag s F et al. N Engl J Med. 2005;353:2654-2666. 3. Loi S et al. J Clin Oncol. 2013;31:860-867. 4. Engels EA et al. Int J Cancer. 2008;123:187-194. 5. Grulich AE et al. Lancet. 2007;370:59-67.,11,T細胞在免疫系統(tǒng)檢測并破壞腫瘤細胞的功能中發(fā)揮重

6、要作用1,腫瘤,活化T 細胞,未活化T 細胞,淋巴結,樹突狀細胞,T 細胞通過釋放溶解酶或誘導凋亡而殺死腫瘤細胞.,活化 T細胞回遷至腫瘤.,樹突狀細胞激活淋巴結中幼稚T細胞,腫瘤細胞釋放抗原并被樹突狀細胞捕獲,May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.,12,免疫檢查點調控T細胞活性以限制自身免疫,Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.,免疫檢查點, 如CTLA-4, PD-

7、1, LAG3, 和 TIM3在免疫應答的不同階段發(fā)揮作用以調控T細胞應答的持續(xù)時間和水平.,檢查點,檢查點,腫瘤,活化T 細胞,未活化T 細胞,淋巴結,樹突狀細胞,未活化T 細胞,13,MHC,PD-L1,PD-1,PD-1,PD-1,PD-1,T 細胞通過MHC/抗原相互作用識別腫瘤從而介導IFN 的釋放和上調腫瘤的PD-L1/2,通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細胞的相互作用而激活T細胞,T細胞受體,T細胞受體,PD-L1,PD-L2,PD-L2,MHC,CD28,B7,T細胞,NFB,Other,PI3K,腫瘤細胞,PD-1通路的免疫抑制作用,Sznol M et al. J

8、 Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstract CRA9006.,14,平衡,免疫抑制增強,清除,免疫編輯（immunoediting）的三個階段,Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017,15,免疫平衡影響腫瘤結局,負向調節(jié),正向調節(jié),免疫編輯 （再平衡）,樹突狀細胞抗原提呈 細胞毒性T細胞殺傷 T輔助細胞的活性 NK細胞的活性 其他效應細胞,清除 Elimilation,平衡 Equilibration,逃逸 Escape,Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11)

9、:991-8. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 313 Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112,調節(jié)性T細胞 腫瘤相關巨噬細胞 抑制性樹突狀細胞 髓系抑制性細胞 其他,16,16,腫瘤免疫治療分類,17,細胞過繼免疫治療（Adoptive T cell transfer, ACT）,Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014,淋巴因子激活的殺

10、傷細胞（lymphokine-activated killer cell, LAK） 細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 腫瘤浸潤的淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL） 嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）,18,癌癥疫苗和治療性抗體,George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015,治療性疫苗不同于癌癥免疫預防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 治療性抗

11、體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs ）,抗體依賴的細胞毒作用 （ADCC）,補體依賴的 細胞毒作用（CDC）,19,免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors）,Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights,20,免疫聯(lián)合治療（Immune combination therapy）,聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFR TKI,免疫聯(lián)合立體定向放療 （immunotherapy and stereotactic ablat

12、ive radiotherapy, ISABR）,Ipilimumab + nivolumab Tremelimumab + durvalumab Enhance T-cell stimulation (vaccines) New agents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors),抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調節(jié)T細胞，免疫抑制細胞，基質細胞等功能。,釋放抗原 放療破壞腫瘤基質，能夠增強免疫識別。 產(chǎn)生遠隔效應 （abscopal effect ）,化療誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原 化療干擾腫瘤細胞的免疫逃逸機制,聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等

13、多種化療藥物,21,免疫治療的反應模式,Weeks,-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40,100%,80%,60%,40%,20%,0%,120%,140%,160%,180%,200%,220%,超進展 Hyperprogression,原發(fā)性抵抗（耐藥） Primary resistance,適應性抵抗（耐藥） Adaptive resistance,假性進展 Pseudoprogression,獲得性抵抗（耐藥） ）Acquired resistance,Long-term response,Adapted from Wolchok JD, et

14、 al. Clin Cancer Res. 2009,Tumor burden,22,免疫治療的評價和毒副反應 iRECIST,基于免疫治療的實體瘤的療效評價標準RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST,Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.,免疫治療相關的毒副反應（immune-related adverse effects, irAE）,23,免疫治療的評價 治療前后脈管及基因檢測,DCE-MRI（密度增強磁共振成像） 監(jiān)測腫瘤和分數(shù)血容量(fBV) 計算出容量轉運常數(shù)(Ktrans)、增強分

15、數(shù)(EF)、 KEFKtrans*EF/100的中位值 收集ctDNA，并通過ddPCR對基因突變進行檢測,24,腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML） 新抗原（neoantigen） 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability, MSI） 錯配修復（mismatch repair）,免疫治療效果預測 一、遺傳學標記,下一代基因測序 （NGS） 全基因組測序 （WGS） 全外顯子測序 （WES）,驅動基因（Driver gene） 錯配修復基因（mismatch repair gene），包

16、括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2 突變組學（mutanome） 突變負荷（TMB） 新抗原（neoantigen）,dMMR pMMR MSI-H MSI-L TMB-H TMB-L,檢測,25,二、腸道微生物群,含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好 抗生素（antibiotics）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應 微生物群調節(jié)治療，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）糞便移植（fecal transplant）或具有協(xié)同抗腫瘤作用,Vtizo

17、u M, et al. Science. 2015; Sivan A, et al. Science. 2015; Chaput N, et al. Ann Oncol. 2017,26,三、免疫表型（immune phenotypes）,免疫表型評分（immunophenoscore）：基于腫瘤免疫重要的成份表達情況進行打分，包括MHC分子、免疫調節(jié)因子、效應細胞和抑制性細胞,免疫表型圖immunophenogram,PD-1抗體有反應,Charoentong P, et al. Cell Rep. 2017 Jan 3;18:248-262.,PD-1抗體無反應,cold tumor ho

18、t tumor,27,目 錄,第一部分 免疫治療概述 第二部分 腫瘤免疫治療新進展 第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考,28,熱點中的冷靜思考,2,4,1,3,聯(lián)合治療， 如何聯(lián)合?,腫瘤微環(huán)境的 影響力有多大?,毒副反應 的本質?,免疫治療 的可及性？,29,聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?,30,Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.,進行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究,“me too” too much,31,Nivolu + ipilimu PD-1抑制單抗 CTLA-4抑制單抗 BMS,入組的77例患者均為未經(jīng)過化療的進展期非小細胞肺癌患者，因此相當于評估

19、了Opdivo聯(lián)合Yervoy在晚期非小細胞肺癌的一線治療中的療效。,CheckMate 012 研究結果,重磅炸彈！,32,聯(lián)合 增效,1. Samir N. Khleif Clinical Cancer Research 2017 2. Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2017,OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。,33,OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導致腫瘤進展延遲。,34,該項研究結果突

20、出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時機的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗中需要進行先后順序的測試。,Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2017,35,至2017年8月底,PFS OS,MYSTICIII期 臨床試驗,IMvigor211 臨床研究中,pem在復發(fā)頭 頸部鱗癌的 III期臨床研究,durva 、durva+treme vs 含鉑化療 方案 NSCLC,atezo VS 化療 局部晚期和轉移性尿路上皮癌,36,目前腫瘤免疫治療的 真實有效率約為20-40 未知及未解決的問題依然很多！,37,腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?,38,39,根據(jù)相關的T細胞類型可將大腸癌分為三種類型,Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016,40,如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：聯(lián)合策略,Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016,炎癥性（HOT TUMOR）,免疫“荒漠”(COLD TUMOR),41,抗生素使用與免疫微環(huán)境,法國 Gustave Roussy 癌癥中心學者Derosa分析了抗生素使用