1、第 40 章 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(macrolides) 林 可 霉 素 類(lincomycin) 多肽類抗生素(polypeptide antibiotics),Pharmacology,Pharmacology,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類：由一個多元碳的大環(huán)內(nèi)酯及一個或多個 脫氧糖組成。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：,1、14元大環(huán)內(nèi)酯類：包括紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素等。 2、15元大環(huán)內(nèi)酯類：包括阿奇霉素。 3、16元大環(huán)內(nèi)酯類：包括麥迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等。,常用藥：紅霉素、克拉霉

2、素、阿奇霉素,肽鏈延長,移位酶,大環(huán)內(nèi)酯類,(-),Pharmacology,一、抗菌作用機制 與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。 二、耐藥機制 細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥的方式主要有以下幾種： 1、產(chǎn)生滅活酶 （酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等） 2、靶位結(jié)構(gòu)改變(結(jié)合部位甲基化) 3、攝入減少和外排增多,三、藥代動力學(xué) 1、吸收 紅霉素不耐酸，易被破壞，口服吸收少。 2、分布 大環(huán)內(nèi)酯類能廣泛分布于除腦脊液以外 的 各種體液和組織。,Pharmacology,3、代謝 紅霉素主要在肝臟代謝，并能通過與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。 4、排泄 紅霉素和

3、阿奇霉素主要以活性形式聚積和分布在膽汁中，部分藥物經(jīng)腸肝循環(huán)被重吸收。,Pharmacology,從鏈霉菌培養(yǎng)液中提得。,紅霉素（erythromycin）,藥動學(xué)特點：,口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成腸溶片，可靜滴（乳糖酸紅霉素）。,抗菌作用,1. 抗G+菌強（金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌）,抗G-菌：如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳 鮑特菌、布氏桿菌及軍團菌高度敏感。,Pharmacology,3. 對肺炎支原體、衣原體、螺旋體、立克次體有效。,【機制】與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。,【應(yīng)用】抗G+菌的療效不如青霉素，主要用于： 1. 耐青霉素的金葡

4、菌感染及對青霉素過敏者。,2.首選治療：白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體 所致嬰兒肺炎、彎曲桿菌敗血癥、軍團菌病。,3. 可替代青霉素治療炭疽、氣性壞疽、梅毒、放線菌病,Pharmacology,4. 大葉性肺炎、溶血性鏈球菌引起的扁桃體炎、猩紅 熱、丹毒、中耳炎、鼻竇炎。,克拉霉素 特點： 口服吸收較紅霉素好，血藥濃度高 ； 抗G+菌、軍團菌、肺炎支原體最強； 抗沙眼衣原體、流感桿菌、厭氧菌強于紅霉素； 主要用于呼吸、生殖泌尿道、軟組織感染。,Pharmacology,阿齊霉素 抗菌相似紅霉素，抗G+菌（金葡菌、肺炎 球菌、鏈球菌）相當(dāng) 、或略低于紅霉素。對G- 菌強于紅霉素。 （2）抗肺

5、炎支原體最強（同類藥）。 （3）主要治療呼吸道和軟組織感染。,Pharmacology,第二節(jié) 林可霉素類,林可霉素（潔霉素）：鏈霉菌變種液中提得。 克林霉素（氯林可霉素、氯潔霉素）：是林可霉素的半合成品，抗菌強，毒性低，常用。,1、抗G+菌強（肺炎球菌、鏈球菌、金葡菌），對G- 菌效差。 2、對多數(shù)厭氧菌有效 。,特點：二藥抗菌譜、機制相同 ：,Pharmacology,3. 作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同，作用于核糖體50s亞基上。 4. 金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎為首選。 5. 厭氧菌感染：脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線桿菌等引 起的口腔、腹腔和婦科感染。 6. 治療G+菌引起的呼吸道、骨及軟

6、組織、膽道感染及敗血癥、 心內(nèi)膜炎等。 7. 可引起胃腸道反應(yīng)，一般反應(yīng)輕微，表現(xiàn)為胃納差， 惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，但也有出現(xiàn)嚴(yán)重的假 膜性腸炎者，多見于林可霉素。,肽鏈延長,移位酶,林可霉素類,(-),Pharmacology,第三節(jié) 多肽類抗生素,一、萬古霉素類,萬古霉素：鏈霉菌中產(chǎn)生的糖肽類抗生素 去甲萬古霉素：少一甲基，抗菌略強萬古霉素,抗菌作用及機制,本類藥對G+菌產(chǎn)生強大殺菌作用，尤其是MRSA和MRSE。 與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合、阻斷細(xì)胞壁合成，造成細(xì)胞壁缺陷而殺滅細(xì)菌。,轉(zhuǎn)肽酶,萬古霉素,b-內(nèi)酰胺類,G,M,(-),(-),Pharmacology,耐藥性 可誘導(dǎo)耐藥菌

7、株產(chǎn)生一種能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，使其不能與前體肽聚糖結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。,體內(nèi)過程,口服難吸收，絕大部分經(jīng)糞便排泄，肌內(nèi)注射可致局部劇痛和組織壞死，只能靜脈給藥。分布到各組織和體液，可透過胎盤，但難透過血腦屏障和血眼屏障，炎癥時透入增多，可達(dá)有效水平。,Pharmacology,臨床應(yīng)用,1.僅用于嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，特別是 MRSA、MRSE 和腸球菌屬所致感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、 呼吸道感染等。 2.可用于對-內(nèi)酰胺類過敏的患者。 3.口服給藥用于治療偽膜性結(jié)腸炎和消化道感染。,不良反應(yīng),1、耳毒性 2、腎毒性 3、過敏反應(yīng) 4、其他,Pharmacology,二、多粘菌素類

8、,多粘菌素B 、 粘菌素（多粘菌素E，抗敵素） 從多粘菌培養(yǎng)液中提取的多肽抗生素，二藥抗菌作用相似，毒性大，局部給藥。,【抗菌作用】 抗G-桿菌強大，尤其綠膿桿菌；但對變形桿菌無效。 對陰性球菌、G+菌、真菌無效,【機制】 多粘菌素類具有游離氨基（帶正電）與細(xì)菌細(xì)胞膜磷脂磷酸根（帶負(fù)電）結(jié)合，破壞細(xì)胞膜，殺菌。,Pharmacology,【應(yīng)用】 曾用于嚴(yán)重的綠膿桿菌、G-桿菌耐其他藥物的嚴(yán)重 感染，多以被其他藥物取代。 主要用于局部感染。,毒性大：腎毒性、神經(jīng)毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等。,三、桿菌肽類,桿菌肽：從枯草桿菌中提取的多肽抗生素。,抗菌譜：相似青霉素，抗G+菌（耐藥金葡菌、鏈球菌 等）強大。,Pharm