1、,概 述,H1受體,H3受體,H2受體,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 參與血壓、心率和體溫的控制，涉及偏頭痛、學(xué)習(xí),H4受體,胃、十二指腸壁細(xì)胞膜 激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP與Ca2+激活胃壁細(xì)胞的質(zhì)子泵胃酸和胃蛋白酶,小腸、脾、免疫細(xì)胞 參與感染、過(guò)敏,支氣管和胃腸道平滑肌 平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管壁通透性增加，腺體分泌增多紅腫,酞茂異喹,組胺的體內(nèi)生化途徑,肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞,肥粒 大細(xì) 細(xì)胞 胞,抗原,IgE,組胺,其它過(guò)敏介質(zhì),磷脂酶,H1受體,過(guò)敏反應(yīng),抗過(guò)敏藥 抗?jié)兯?H1受體拮抗劑 過(guò)敏介質(zhì)阻滯劑,經(jīng)典的 無(wú)中樞作用的,H2受體拮抗劑 質(zhì)子泵抑制劑 前列腺素類(lèi)化合物,消化性潰瘍是常

2、見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)約有5-10% 的人在其一生中某一時(shí)期，患過(guò)胃或十二指腸潰瘍 癥狀：胃液分泌過(guò)多，使胃壁消融損傷 對(duì)胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生、分泌過(guò)程以及拮抗H2受體所產(chǎn)生的作用的認(rèn)識(shí)H2受體拮抗劑,常見(jiàn)的胃潰瘍,特殊類(lèi)型的胃潰瘍,1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱） 2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%） 3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥 4、免除藥物的副反應(yīng) 5、價(jià)廉易得,臨床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊?發(fā)病機(jī)制“平衡學(xué)說(shuō)”,“平衡學(xué)說(shuō)”：侵襲因素和防御因素 侵襲因素：胃酸、胃蛋白酶和幽門(mén)螺桿菌 (Helicobacter pylori)等 防御因素：碳酸氫鹽、胃黏液屏障和前列腺素等,針對(duì)侵襲因素的藥

3、物治療,抗酸劑 碳酸氫鈉、氫氧化鋁等 胃酸分泌抑制劑 70年代后 H2受體拮抗劑 質(zhì)子泵抑制劑 抗微生物藥殺滅幽門(mén)螺桿菌藥物,針對(duì)防御因素的治療,使用具有細(xì)胞保護(hù)作用的藥物（如硫糖鋁、膠體鉍、前列腺素激動(dòng)劑等），促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌，或提高胃黏液層厚度等方式,胃酸分泌原理,抑制胃酸過(guò)量分泌的途徑,H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、胃泌素受體拮抗劑 質(zhì)子泵抑制劑 前列腺素類(lèi)化合物,40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、損傷和胃酸分泌的生理調(diào)節(jié),第一節(jié) H2受體拮抗劑 （ H2 Receptor Antagonists）,20世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應(yīng)，用于抗過(guò)

4、敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用 猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型，并把可能在胃壁細(xì)胞存在的有關(guān)胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體,鹽酸苯海拉明,1964年，以藥理學(xué)家Black博士為首的研究小組，開(kāi)始了H2受體拮抗劑的研究工作 抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物,一、Cimetidine的藥物設(shè)計(jì),信心十足,H2受體拮抗劑的發(fā)展,合理藥物設(shè)計(jì) Rational drug design,Histamine,H2激動(dòng)劑：位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn),生理pH,提示：尋找拮抗劑，應(yīng)該降低側(cè)鏈氮原子的電子密度,N脒基組胺,激動(dòng)/拮抗,提示：H2受體存在兩個(gè)陰離子性質(zhì)的部位。尋找拮抗劑，咪唑環(huán)和側(cè)鏈末

5、端氮原子應(yīng)該距離要遠(yuǎn)些,SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激動(dòng)作用,SKF 91581 側(cè)鏈無(wú)堿性，不具電荷而具極性，激動(dòng)（-），弱拮抗,布立馬胺（burimamide） 高選擇性，H2受體拮抗劑 不可口服（100）,側(cè)鏈氨基與受體的激動(dòng)劑鍵合部位結(jié)合 末端氨基與受體的拮抗劑鍵合部位結(jié)合 咪唑鍵合部位 降低堿性可以提高拮抗活性,動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析,吸電子基 有利于型 推電子基 有利于型,布立馬胺的主要質(zhì)點(diǎn)之一是陽(yáng)離子（40%），1，4-互變異構(gòu)體最少；而組胺的主要質(zhì)點(diǎn)是1，4- 互變異構(gòu)體（近80%），陽(yáng)離子只占少部分（約3%） 兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同,布立馬胺的構(gòu)效關(guān)系,研究認(rèn)為，如果

6、拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是與組胺相同的1，4-互變異構(gòu)體，則拮抗作用可能增強(qiáng) 明確了進(jìn)一步研究的方向是通過(guò)基的變化，增加1，4-互變異構(gòu)體的量,將Burimamide側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈 在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪特,得到甲硫米特,生理pH下，甲硫米特的1，4-異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì),體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍 活性強(qiáng)度和安全性都達(dá)到臨床試用的要求,甲硫米特證實(shí)了設(shè)想,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止,“我們接到公司的電話， 說(shuō)甲硫米特遭到禁

7、用。之后，我們不得不牽著手過(guò)河，因?yàn)樯钆掠腥藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了。”,甲硫米特被槍斃,拮抗作用增強(qiáng) 活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細(xì)胞缺乏,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)-開(kāi)辟了抗?jié)兯幮骂I(lǐng)域,西咪替丁是第一個(gè)上市（77年，英國(guó)）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是20美元/100粒，是第一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的藥物，以后在世界上100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，“重磅炸彈” 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育,2005年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),Barry J. Marshell J. Robin Warren（Australia） 消化性潰瘍的細(xì)菌學(xué)說(shuō)：胃部

8、有幽門(mén)螺旋桿菌的感染,二、H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型,咪唑類(lèi)（第一代）,西咪替?。╟imetidine）,性質(zhì),1咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH9 2氰基胍：中性，強(qiáng)酸條件下（pH 1）高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍加熱胍 3代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 4對(duì)細(xì)胞色素P-450有抑制作用,呋喃類(lèi)（第二代）,Glaxo 1982年上市 me-too drug 抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低 打破了咪唑環(huán)是H2受體拮抗劑的必要結(jié)構(gòu)的設(shè)定,2. 室溫干燥條件穩(wěn)定 3. 代謝：N-氧化，S-氧化和N-去甲基 用途： 用于治療胃及十二指腸潰瘍等 副作用較小，

9、無(wú)抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小 具有高效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn),性質(zhì)： 1反式有效，順式無(wú)活性,噻唑類(lèi)（第三代）,胍基增加了與受體的結(jié)合力,1986年 作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍 抑制胃蛋白酶分泌,1987年上市 作用為西咪替丁的3-4倍，生物利用度為90-100%,哌啶甲苯類(lèi),雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大,1986年上市 西咪替丁的4-6倍 極性平面基團(tuán),西咪替丁的10倍，長(zhǎng)效 具粘膜保護(hù)作用,三、H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán) 平面、極性的基團(tuán)，在生理pH值條件下離子化程度很低，能和受體形成一個(gè)以上的氫鍵 中間連接鏈：一條易曲撓旋

10、轉(zhuǎn)的柔性原子鏈或剛性環(huán)。鏈的長(zhǎng)度為組胺側(cè)鏈的2倍即4個(gè)原子。鏈的長(zhǎng)度與拮抗性有關(guān),四、雷尼替丁的合成,第二節(jié) 質(zhì)子泵抑制劑,H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵，分布在胃壁細(xì)胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),奧美拉唑,苯并咪唑,吡啶環(huán),亞磺?；?1. 1998年上市 2. 具有弱堿性 3. 亞砜具有手性，(S)-(-)異構(gòu)體（埃索美拉唑），藥用（）,苯并咪唑,4. 前藥在胃壁細(xì)胞內(nèi)氫離子的影響下，重排成活性形式,奧美拉唑前藥循環(huán),5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)而且持久，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致胃癌，臨床不宜長(zhǎng)期服用 6. 奧美拉唑的臨床應(yīng)用： 幽門(mén)螺旋桿菌 二聯(lián)：奧美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394 三聯(lián)：二聯(lián)+甲硝唑 根治率96.498.1 治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等，