1、替格瑞洛-從機制到臨床,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基礎上進一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板藥物,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,不論何種治療策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率,在PLATO總體ACS人群和亞組人群中，替格瑞洛組心血管死亡及全因死亡均明顯降低,ACS, 急性冠脈綜合征; CABG, 冠狀動脈旁路移植術.,Cannon C

2、P, et al. Lancet 2010;375:283293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527;Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛相比氯吡格雷的療效優(yōu)勢，急性期即可顯現(xiàn)，12個月內(nèi)持續(xù)增加,Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 201

3、0,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛較氯吡格雷不增加主要出血發(fā)生率,盡管替格瑞洛較氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中兩組的主要出血發(fā)生率類似1,2,14,12,10,8,6,4,2,0,事件 (%),PLATO 主要出血,TIMI主要出血,需要輸RBC 的出血,危及生命/致死性 出血,致死性 出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,NS,NS,NS,NS,NS,1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944;2. Wall

4、entin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.,CABG,冠狀動脈旁路移植術; RBC, 紅細胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治療; NS, 無顯著差異,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛臨床獲益是否與其獨特機制有關？,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,P2Y12受體抑制劑的分類,第三代： 普拉格雷,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究階段,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2

5、011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,可逆性P2Y12受體抑制劑的演變：從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP 是ADP誘導聚集的競爭性拮抗劑 ATP不穩(wěn)定，效力低 尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加親和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加穩(wěn)定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺

6、苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛：雙重作用機制,替格瑞洛通過血小板(P2Y12)途徑和腺苷 (ENT-1) 途徑起作用 噻吩并吡啶類藥物只通過血小板途徑起作用,1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J

7、Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.,2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:27

8、7283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19.,CPTP, 環(huán)戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷轉運載體.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受體) 途徑,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶類藥物為前體藥

9、物,Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.,CYP：細胞色素 P450,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛作用特點：起效快，逆轉也快,替格瑞洛與P2Y12受體50%結合和解離時間分別為3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min,Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛較氯吡格雷更快速起效，為急診PCI贏得時間,41%,8%,88%,38%,*替格

10、瑞洛 vs 氯吡格雷： P0.0001,替格瑞洛 180mg (n=54),氯吡格雷 600mg (n=50),安慰劑 (n=12),100,80,60,40,20,0,血小板聚集抑制率 (%),*,*,*,*,負荷劑量,時間 (小時),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,ONSET/OFFSET*研究: 多中心隨機雙盲研究，在123例穩(wěn)定冠心病患者中進行的藥物動力學研究,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確,115.815,022 有效日期至2015

11、/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛抗血小板作用更強更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷無反應者換用替格瑞洛進一步降低血小板聚集,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制 *本研究在穩(wěn)定性冠心病患者中進行，替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛抗血小板作用更強更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷有反應者換用替格瑞洛進一步降低血小板聚集,Gurbel PA, et al. Circul

12、ation 2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制 *本研究在穩(wěn)定性冠心病患者中進行，替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受體) 途徑,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,氯吡格雷和普拉格雷:活性代謝產(chǎn)物的全身暴露,普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物具有較氯吡格雷更早和更高的峰濃度 兩者活性代謝物均在服藥后24小時清除,400,300,200,100,0,活性代謝產(chǎn)物濃度(ng/mL),0,2,4,

13、6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,服藥后時間(小時),普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,100,80,60,20,0,活性代謝產(chǎn)物濃度(ng/mL),0,2,4,服藥后時間(小時),40,普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,負荷劑量,維持劑量,Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130.,AM, 活性代謝產(chǎn)物.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,24小時全身抗血小板潛能 vs. 極小的全身抗血小板潛能,與普拉格雷和氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物缺乏的血漿暴露相比較，替格瑞洛作為直接活性化合物具有顯著的

14、24小時全身暴露1,2,維持劑量后時間(小時),1. Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130. 2. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 3. Data on file. AstraZeneca.,AM, 活性代謝產(chǎn)物; IC, 抑制濃度.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,噻吩并吡啶類藥物: 極小的全身暴露,全身水平的活性代謝產(chǎn)物僅在給藥后2-4小時可以檢測到，并且由于以下原因，這個水平預計不會產(chǎn)生很強的P2Y12 抑制:Wall

15、entin 2008; Sugidachi 2007 血小板抑制可能受限于肝臟循環(huán)，在那里活性代謝物形成并具有較高水平Gurbel 2009 只有在服藥后很短時期循環(huán)中的血小板暴露于活性代謝產(chǎn)物，而在一天中剩余時間新生的血小板不可能被抑制，除非再次服藥Kuijpers 2011; Wallentin 2008 在氯吡格雷失效時，未抑制的“幼稚型”血小板會導致潛在的血栓形成 不可能將任何全身表達的非血小板P2Y12作為靶點Grzesk 2012,Gurbel PA, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:9891004. Grzesk G, e

16、t al. Thromb Res 2012;130:6569. Kuijpers MJE, et al. Thromb Haemost 2011;106:11791188. Sugidachi A, et al. J Thromb Haemost 2007;5:15451551. Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛：24小時全身抗血小板潛能,直接活動產(chǎn)物的24小時全身暴露水平能夠提供強的P2Y12抑制，原因如下： 血小板抑制能夠在全身發(fā)生 全天形成的血小

17、板都可以被抑制 可能以全身表達的ENT-1和非血小板P2Y12作為靶點,Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press Grzesk G, et al. Thromb Res 2012;130:6569. Hgberg C, et al. Int J Cardiol 2010;142:187192. Kuijpers MJE, et al. Thromb Haemost 2011;106:11791188. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856 van Gie

18、zen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.,ENT：平衡型核苷轉運載體.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,2020/9/14,21,可編輯,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受體) 途徑,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛與P2Y12 受體可逆結合,當替格瑞洛與受體結合時，ADP仍可以同受體結合， 但不會導致受體激活,替格瑞洛與受體可逆結合并完整離開受體,噻吩并吡啶類藥物與受體共價結合導致受體在血小板生命 周期內(nèi)無功能,Huste

19、d S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.,ADP, 二磷酸腺苷,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的可逆結合可能加寬了治療窗,Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,抗血小板治療的最佳目標是將患者治療控制在治療窗范圍內(nèi),治療窗的意義在于有效減少缺血事件的同時，避免因過度抑制血小板而產(chǎn)生的出血風險,Cannon CP, et al.

20、J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057. Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途徑,加強的局部腺苷反應可能導致,抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應,腺苷機制的發(fā)現(xiàn),額外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保護 血管舒張,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專

21、業(yè)人士參考,一過性、輕中度呼吸困難的發(fā)生率替格瑞洛組更多,PLATO研究中替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷組 (13.8% vs. 7.8%, p0.001),P0.001,80,60,40,20,0,13.8,7.8,替格瑞洛,氯吡格雷,呼吸困難發(fā)生率(%),Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛不影響呼吸功能,亞組入組時(研究藥物治療30-40天后)、治療結束時(停藥前10天)以及停藥后20-30天替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75

22、 mg/day治療的 FEV1結果,Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546,FEV1：1秒鐘用力呼氣量,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛較氯吡格雷顯著增加血漿中腺苷濃度,60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性隨機接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治療 20例健康受試者作為對照組,替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高2倍多 (1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M; *p0.01) 氯吡格雷組與對照組(0.6 0.5-0.8 M)間無顯著

23、差異,Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 14. pii: S0735-1097(13)06079-8.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛腺苷途徑已成為研究熱點,已發(fā)表的英文文獻,腺苷途徑以及替格瑞洛通過腺苷途徑所帶來的其他獲益也逐漸明了,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途徑,加強的局部腺苷反應可能導致,抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應,腺苷機制的發(fā)現(xiàn),額外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保護 血管舒張,115.

24、815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,平衡型核苷轉運體1 (ENT1),平衡型核苷轉運體(ENT)有4個亞型，即ENT1，ENT2， ENT3，ENT4 盡管所有4個ENT均介導腺苷的輸入和輸出，但是它們轉運腺苷及其他核苷的能力則不同,Park J, et al. Adenosine 2013:23-54.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛主要通過抑制ENT-1抑制紅細胞攝取腺苷,通過檢測腺苷攝取的抑制情況來觀察替格瑞洛對腺苷轉運的影響,腺苷攝取, IC50(mol/L),Armstrong D, et al.

25、J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219.,在表達ENT1的細胞中，替格瑞洛抑制腺苷攝取的IC50為260nmol/L； 在表達ENT2、CNT2或CNT3的細胞中，替格瑞洛沒有抑制腺苷攝取，所有IC50均10mol/L ENTs：平衡型核苷酸轉運體 CNTs：濃度型核苷酸轉運體 IC50：50%抑制濃度,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途徑,加強的局部腺苷反應可能導致,抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應,腺苷機制的發(fā)現(xiàn),額外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保護 血

26、管舒張,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,雙重途徑介導的抗血小板效應,1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press.,AC, 腺苷酸環(huán)化酶; ADP,

27、二磷酸腺苷; cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷轉運載體.,紅細胞,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,腺苷可減輕心肌再灌注損傷，減少死亡率,Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405.,CHF:充血性心衰,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛增加腺苷誘導的冠脈血流速度,雙盲、安慰劑對照、交叉研究，40名男性志愿者隨機接受單劑量替格瑞洛（180mg）或安慰劑。在給予研究藥物前后多次逐步腺苷輸注后,觀察是否替格瑞洛增加腺苷誘導的冠脈血流和

28、受試者呼吸困難感覺,Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 減少狗模型中的心梗面積,Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.,IV, 靜脈內(nèi); tPA, 組織纖溶酶原激活物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 減少狗模型中的心梗面積,替格瑞洛縮小梗死面積約50%，而氯吡格雷組沒有縮小 在兩個治療組血小板聚

29、集類似(約100% P2Y12 抑制) 研究表明替格瑞洛能夠通過非P2Y12機制介導心臟保護作用,數(shù)據(jù)采用均數(shù) 標準差. *與生理鹽水和氯吡格雷組比較p0.05,數(shù)據(jù)采用均數(shù) 標準差. *p0.001 與生理鹽水組比較,血小板聚集(%),危險中面積和梗死面積,Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.,tPA, 組織纖溶酶原激活物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,總結,替格瑞洛具有雙途徑作用機制 可逆結合P2Y12受體，直接發(fā)揮24h全身抗血小板效能 通過腺苷途徑產(chǎn)生額外的抗血小板、血管舒張及心肌保護作

30、用 替格瑞洛的雙途徑作用機制帶來了其潛在的臨床獲益，替格瑞洛是唯一在阿司匹林基礎上，進一步降低ASC患者心血管死亡率的口服抗血小板藥物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,倍林達（替格瑞洛）簡明處方資料,阿斯利康（無錫）貿(mào)易有限公司 地址 : 上海市浦東新區(qū)亮景路199號 郵編 : 201203 電話 :（86-21）60302288 傳真 : (86-21)58385137 ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)583851

31、37 ,適應證 本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。 在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。 除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75100mg。 已經(jīng)接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。 治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，