1、,化療相關(guān)性嘔吐 (cinv)的防治,抗腫瘤藥物專業(yè)學(xué)員：陳 敬,contents,cinv防治現(xiàn)狀及其類型,參與cinv的受體及神經(jīng)遞質(zhì),cinv相關(guān)指南,防治cinv的主要藥物及其相關(guān)研究,內(nèi)容提要,cinv（chemotherapy-induced nausea and vomiting） 化療相關(guān)性惡心嘔吐，化療所致惡心嘔吐,cinv的危害,患者 代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕 無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療 患者化療依從性下降 嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及化療的實(shí)施和療效 家屬 增加家屬心理負(fù)擔(dān) 加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 增加護(hù)理工作量,cinv防治現(xiàn)狀,cinv防治不足： 完全控制率低 惡心發(fā)生率高 預(yù)防

2、性治療不足 遲發(fā)性、預(yù)期性惡心嘔吐處理不力 cinv治療過度： 低度致吐化療防治過度,cinv常見，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，影響化療實(shí)施 防治不足與治療過度并存,cinv的類型,即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進(jìn)行“解救性治療”,以往的化療周期中使用預(yù)防性和/或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療中仍然出現(xiàn)嘔吐,患者在前一次化療時(shí)經(jīng)歷了難以控制的cinv之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐,在化療24小時(shí)之后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時(shí)，可持續(xù)數(shù)天,一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后56 小時(shí)達(dá)高峰，但多在24 小時(shí)內(nèi)緩解,參與cinv的受體及神經(jīng)遞質(zhì),2條關(guān)鍵

3、途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),中樞途徑,經(jīng)p物質(zhì)激活 由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽1（nk-1）受體介導(dǎo),外周途徑,經(jīng)5-羥色胺（5-ht）激活 由主要位于腸內(nèi)的5-ht3受體介導(dǎo),參與cinv的受體及神經(jīng)遞質(zhì),順鉑化療后812h的cinv主要由5-ht起介導(dǎo)作用，延遲性cinv則以p 物質(zhì)起主導(dǎo)作用 化療導(dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性cinv 中起到重要的作用（糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)防治延遲性cinv）,防治cinv的主要藥物及相關(guān)研究,止吐藥物的發(fā)展歷程,吩噻嗪類 (多巴胺),地塞米松大劑量甲氧氯普胺 聯(lián)合療法,首個(gè)5-ht3受體拮抗劑進(jìn)一步了解延遲性嘔吐地塞米松和5-ht3受體拮抗劑

4、聯(lián)合療法,首個(gè)nk1受體拮抗劑(p物質(zhì)拮抗劑),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,阿瑞匹坦,止吐藥物分類,5-ht3受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、怕洛諾司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊 nk-1（p物質(zhì)）受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦 糖皮質(zhì)激素：地塞米松 多巴胺受體阻滯藥：甲氧氯普胺 精神類藥物：氟哌啶醇、奧氮平、勞拉西泮、阿普唑侖 吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪,第一代5-ht3受體拮抗劑,第一代5-ht3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 與5-ht3受體親和力相似,半衰期均9小時(shí) 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個(gè)體差異大, 建議用最小有效劑量 增加劑量不增加療效，但可增加

5、不良反應(yīng) 對各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: cr率28% 對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳 常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,cr: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-ht3受體拮抗劑,第二代5-ht3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 5-ht3受體親和力是第一代的30-100倍 藥物血漿半衰期長達(dá)40小時(shí) 臨床療效: 對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 預(yù)防和治療遲發(fā)性cinv效果顯著優(yōu)于其他同類5-ht3 副作用與第一代5-ht3受體拮抗劑相似或較輕 20092014年nccn止吐指

6、南推薦作為三天化療方案首選用藥 可作為高、中致吐化療患者的首選止吐藥，連續(xù)化療推薦1、3、5用,（palonosetron 帕洛諾司瓊）,meta分析：pal對中高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致急性或延遲性惡心嘔吐的預(yù)防優(yōu)于其他5-ht3r,nk-1受體拮抗劑,阿瑞匹坦（aprepitant）可有效預(yù)防遲發(fā)性嘔吐，口服后4小時(shí)即可達(dá)血藥峰濃度，可通過血腦屏障，主要在肝內(nèi)代謝，可能與cyp3a4 和cyp1a2 有關(guān)，半衰期為913小時(shí)。,福沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant）是阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞匹坦。,研究目的：驗(yàn)證接受相同的急性嘔吐預(yù)防措施的患者在預(yù)防延遲

7、性嘔吐方面，地塞米松療效是否會優(yōu)于阿瑞吡坦。 試驗(yàn)對象：接受蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺化療的乳腺癌患者。 580例入組患者中，551例可用于評估：273例接受地塞米松，278例接受阿瑞吡坦。 結(jié)論表明，乳腺癌患者接受蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺化療，以及急性嘔吐接受相同的止吐預(yù)防治療，地塞米松的療效并不優(yōu)于阿瑞吡坦，反而，在預(yù)防延遲性嘔吐方面有相似的療效和毒性。,地塞米松是預(yù)防急性嘔吐的有效藥物，更是預(yù)防延遲性嘔吐的基本用藥。預(yù)防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-ht3受體拮抗劑和nk-1受體拮抗劑三藥聯(lián)合，于化療用藥當(dāng)天預(yù)防用藥；預(yù)防其延遲性嘔吐，地塞米松與nk-1受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，連續(xù)用藥3天。預(yù)防中度致吐

8、性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-ht3受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，于化療當(dāng)天預(yù)防用藥；預(yù)防其延遲性嘔吐，地塞米松連續(xù)用藥2天。預(yù)防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當(dāng)天用藥。,糖皮質(zhì)激素,nccn指南（2015.v1）,mascc指南（2013）,asco指南（2011）,cinv相關(guān)指南,cinv指南要點(diǎn),共同點(diǎn)： 強(qiáng)調(diào)cinv 的處理應(yīng)以預(yù)防為主。 主張根據(jù)化療藥物及方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級管理。對于hec 提倡采用最強(qiáng)的三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)療法（5-ht3ra 聯(lián)合地塞米松及nk-1ra），mec 可采用二聯(lián)療法（5-ht3ra 聯(lián)合地塞米松），而低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物可采用單藥預(yù)防，輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物則不主張常規(guī)進(jìn)

9、行預(yù)防。nccn指南既往將順鉑50mgm-2 作為中度及高度致吐性的分界，而自2013 年起則與其他指南相一致，將任意劑量順鉑均歸于hec；另外各家指南均將口服藥物的致吐性強(qiáng)度及處理單獨(dú)歸類，并對分子靶向藥物的致吐性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級。 主張根據(jù)嘔吐發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分時(shí)段管理。自2003 年第一個(gè)nk-1ra 批準(zhǔn)上市后，多家指南即推薦將其作為遲發(fā)性cinv 的主要預(yù)防藥物。 多日化療方案的預(yù)防。將每1 個(gè)化療日均作為“第1 天”進(jìn)行預(yù)防（帕洛諾司瓊采用隔日1 次），且建議預(yù)防延續(xù)至化療結(jié)束后23d。 出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐采用不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行處理。預(yù)期性嘔吐的處理可采用苯二氮類、行為療法。,各指南間的區(qū)

10、別,對于hec 預(yù)防時(shí)5-ht3ra 種類選擇，其他指南未對其種類進(jìn)行優(yōu)選，2014版nccn 指南強(qiáng)調(diào)帕洛諾司瓊為優(yōu)選，而2015版也取消了該優(yōu)選級別。 對于mec 的預(yù)防，mascc/esmo 指南明確推薦使用帕洛諾司瓊聯(lián)合多天地塞米松方案。nccn 和asco 指南則主張第一代和第二代5-ht3ra 均可選擇；并主張對某些選擇性病例可聯(lián)合nk-1ra（卡鉑劑量 300mgm-2、環(huán)磷酰胺劑量 6001 000mgm-2、多柔比星劑量 50mgm-2）；選擇第一代5-ht3ra 時(shí)如未聯(lián)合nk-1ra， 可在化療的第2 天及第3天使用地塞米松單藥或第一代5-ht3ra 單藥預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。

11、 nccn 指南推薦的地塞米松劑量均為聯(lián)合nk-1ra 時(shí)的劑量， 與化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)等級無關(guān)， 而mascc/esmo 和asco 指南中則指出在未聯(lián)合nk-1ra 時(shí)，地塞米松的劑量更大。 2014年版 nccn指南依據(jù)新的臨床研究證據(jù)， 將帕洛諾司瓊+地塞米松+ 奧氮平的三聯(lián)方案推薦為hec 的預(yù)防方案之一。2015版nccn指南新增了新型nk-1受體拮抗劑奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的固定劑量復(fù)合制劑主要用于hec和mec引起的急性惡心嘔吐的治療。,2004年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識,確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級 先后被mascc / nccn / asco 所采用,復(fù)合制劑的止吐探索 新型nk-1受體拮抗劑奈妥匹坦和長效5-ht3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的固定劑量復(fù)合制劑主要用于hec引起的惡心嘔吐的治療。國外期臨床試驗(yàn)顯示其療效與阿瑞匹坦聯(lián)用5-ht3受體拮抗劑相當(dāng)。復(fù)合制劑含有2種藥物，故可減少漏服，從而提高依從性。 抗精神病藥物的止吐探索 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持抗精神病藥物奧氮平+帕洛諾司瓊+地塞米松來預(yù)防h