1、1,藥明康德新藥開發(fā)有限公司,藥明康德版權(quán)所有,磺酰氯的合成及吲哚的合成,經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)講座(八),化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建,2,第一部分：磺酰氯的合成,3,前 言,磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為重要的中間體進(jìn)行修飾。,磺酰氯主要分為芳香族磺酰氯和脂肪族磺酰氯,芳香族磺酰氯的來源有以下幾類： 1）由硫酚、各種硫醚在酸性溶劑中導(dǎo)入氯氣制得； 2）芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成； 3）磺化反應(yīng)。,脂肪族磺酰氯的來源主要是硫醇或相關(guān)衍生物氯代或氧化。,因此，作為磺酰氯的重要前體，磺酸和硫醇類化合物的引入，也是合成磺酰氯基團(tuán)的重要手段。,4,1.1 芳香磺酰氯的制備,芳

2、香磺酰氯的制備一般分為以下幾種方法：,1.直接氯磺化法制備芳香磺酰氯。,2.芳香磺酸或鹽經(jīng)氯化制備芳香磺酰氯。,3.芳香硫醇及相關(guān)衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。,4.Sandermeyer反應(yīng)由芳胺合成芳香磺酰氯。,5,1.1.1 直接氯磺化法制備芳香磺酰氯,當(dāng)體系因?yàn)槲蛔瑁〈ㄎ恍?yīng)劣勢(shì)等等不能直接完成氯磺化時(shí)，就可以選擇分兩步走，先引入磺酸基團(tuán),再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ取?氯磺酸是一類比較常用的直接氯磺化試劑，氯磺酸的活性比濃硫酸大，反應(yīng)溫度較低，同時(shí)可以直接得磺酰氯。氯磺化也是親電反應(yīng)，選擇性也遵循芳環(huán)取代基定位效應(yīng)及其規(guī)則，有規(guī)律可循。如果希望反應(yīng)比較緩和，可以用氯仿或其它鹵代烷烴作為稀釋

3、劑。反應(yīng)溫度一般都控制在0至20。,如果芳環(huán)上存在至鈍基團(tuán)，像羧基等，直接氯磺化的溫度要達(dá)到100多度。,6,1.1.2 芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯,芳香磺酸或鹽可以用氯氣或者某些氯化試劑比如五氯化磷，三氯氧磷，二氯亞砜等處理得到芳香磺酰氯。,這幾種氯磺化試劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，五氯化磷，三氯氧磷反應(yīng)效果較好，但是后處理比較繁瑣，反應(yīng)溫度要求較高。而二氯亞砜后處理方便，往往蒸掉溶劑就可以直接投入下一步反應(yīng)。,因此，芳香磺酸作為引入芳香磺酰氯基團(tuán)重要的前體得到非常大的重視。,7,1.1.2.1 芳香磺酸的制備,芳香磺酸的制備有磺化，有機(jī)金屬試劑同三氧化硫加成，Sandermeyer法。,這幾種合成芳

4、香磺酸的方法也是各有特色，針對(duì)不同的底物也可有不同的選擇。,1. 磺化是對(duì)芳環(huán)體系直接引入磺酸基團(tuán)。 2. 想把芳鹵轉(zhuǎn)變成芳香磺?；鶊F(tuán)時(shí)，就可以考慮用有機(jī)金屬試劑置換鹵素后用三氧化硫處理即可以得到芳香磺酸。 3. Sandermeyer法則提供了由芳胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉枷慊撬岬囊粭l途徑。,8,1.1.2.1 磺化,芳烴的磺化通常采用濃硫酸或含有5%-20%三氧化硫的發(fā)煙硫酸。磺化反應(yīng)是一可逆反應(yīng)，欲得良好產(chǎn)率的磺酸，必須使用過量的磺化劑或者不斷移去生成的水。,對(duì)于較難磺化的芳烴可采用三氟化硼，錳鹽，汞鹽，礬鹽做催化劑。,苯在室溫下可用濃硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-90磺化則生成間苯二磺酸，產(chǎn)率為9

5、0%；間苯二磺酸鈉在汞鹽的催化下，與15%的發(fā)煙硫酸于275反應(yīng)，則以73%產(chǎn)率生成1，3，5-苯三磺酸。 由于磺化反應(yīng)是一可逆反應(yīng)，磺酸基位置隨反應(yīng)溫度不同而改變。,9,1.1.2.1 磺化舉例,甲苯的磺化與反應(yīng)溫度的關(guān)系,10,1.1.2.1 磺化舉例,萘的磺化也和甲苯類似。低溫，小于80磺化，主要生成-萘磺酸，這時(shí)由動(dòng)力學(xué)控制；一旦達(dá)到160的反應(yīng)溫度，主要產(chǎn)生-萘磺酸。這時(shí)由熱力學(xué)控制。,11,1.1.2.1 磺化舉例,磺化反應(yīng)的可逆性的一個(gè)重要應(yīng)用是將磺酸基先臨時(shí)占據(jù)芳環(huán)某特定位置，然后再進(jìn)行其他的反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，再在稀硫酸中加熱，以移去磺酸基。例如-溴代萘的合成。,芳香族化合物

6、磺化時(shí)，芳環(huán)上存在的羥基，烷氧基，羧基，鹵素等取代基均無影響。芳胺與硫酸反應(yīng)，首先生成胺鹽，繼而受熱重排成對(duì)胺基苯磺酸。,12,1.1.2.2 有機(jī)金屬試劑與三氧化硫的加成,三氧化硫?qū)μ冀饘冁I的插入反應(yīng)，提供了由芳鹵或烯鹵制備磺酸的又一條途徑。有機(jī)鋰是較為典型的試劑。由于三氧化硫在操作中較為不便，而使用三氧化硫吡啶或三氧化硫三甲胺復(fù)合試劑能使反應(yīng)在更為溫和，便利的條件下進(jìn)行。,以三氧化硫三甲胺復(fù)合物為起始劑，在無水乙醚或四氫呋喃中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度由78到室溫，得到磺酸鹽，酸化后即得磺酸。,13,1.1.2.3 Sandermeyer反應(yīng)合成芳香磺酸,Sandermeyer反應(yīng)的

7、應(yīng)用之一就是將芳香化重氮鹽轉(zhuǎn)化為芳香磺酸。這是一類很經(jīng)典的反應(yīng)。 具體操作是將芳胺經(jīng)重氮鹽在二價(jià)金屬離子催化下（一般是二價(jià)銅）用液態(tài)二氧化硫處理，就可以得到芳香磺酸。,14,1.1.2.4 芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例,芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例,芳香環(huán)磺化反應(yīng)示例,15,1.1.3 由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成芳香磺酰氯,芳香硫醇及相關(guān)衍生物，比如硫醚、二硫化物在氧化性氯化試劑存在下，均能夠較容易的轉(zhuǎn)變成磺酰氯。因此，芳香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一類重要前體。,文獻(xiàn)報(bào)道：對(duì)硝基苯硫酚在以下兩種條件下都可以很容易的轉(zhuǎn)變成對(duì)硝基苯磺酰氯,16,1.1.3 由芳香硫醇及相關(guān)衍

8、生物合成芳香磺酰氯,Andrews, Stephen P. 報(bào)道：將硫醚懸浮于醋酸水中，導(dǎo)入氯氣，就能以76的收率得到磺酰氯,二硫化物也是一類可以通過氯氣處理轉(zhuǎn)化成磺酰氯的重要前體。,17,1.1.3.1 硫酚變磺酰氯合成方法示例,芳香硫醇相關(guān)衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯舉例,硫酚變磺酰氯合成方法示例,18,1.1.4 芳香硫醇的制備,有機(jī)鎂與有機(jī)鋰試劑與硫發(fā)生插入反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水解，則生成硫醇或硫酚。由于硫醇可由多種其他方法制得。因此，本法合成硫酚更具有實(shí)用價(jià)值。 例：苯基鋰與硫發(fā)生放熱反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水解則生成苯硫酚。,二硫化物很容易被多種還原試劑還原成硫醇。二硫化物本身也能被氯化

9、試劑作用直接得到磺酰氯。鋅乙酸，氫化鋁鋰等均為常用的還原試劑。若為硝基取代的二芳基二硫化物被鋅乙酸還原時(shí)，硝基亦被還原成氨基。但用二硫化鈉做還原劑時(shí)，硝基不受影響。鋁二氯化鎳，四叔丁基硼氫化物也能還原二硫醚成硫酚。,19,1.1.5 Sandermeyer反應(yīng)由芳胺合成芳香磺酰氯,市場(chǎng)上有二氧化硫醋酸溶液出售。將芳胺做成重氮鹽，以亞銅鹽作為催化劑，醋酸做溶劑，再用二氧化硫處理就能夠以較好的收率得到芳香磺酰氯。,Sandermeyer反應(yīng)的另一個(gè)應(yīng)用是直接得到芳香磺酰氯。這種反應(yīng)對(duì)催化劑、反應(yīng)條件的要求及控制都比合成磺酸高。,20,1.2 脂肪磺酰氯的制備,脂肪磺酰氯大部分是由相應(yīng)的硫醇及其衍生

10、物用氯磺化試劑（比如氯氣）作用得來。因此，硫醇及其衍生物的引入是合成脂肪族磺酰氯的重要手段。硫類的衍生物有多種，包括硫脲，異硫氰酸酯，硫代乙酸酯，磺原酸酯等等。,硫醇可由硫氫化鈉（鉀）或硫化氫與烴化試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)而制取。常用的烴化試劑有鹵代烴，醇，硫酸酯等。將硫化氫通到乙醇鈉的乙醇溶液中，首先得到的是硫氫化鈉，繼而與1，7-二溴庚烷反應(yīng)，以88%的產(chǎn)率生成1，7-庚二硫醇。,21,1.2.1 硫醇的合成,硫脲很容易烴化反應(yīng)生成硫-烴基異硫脲鹽，進(jìn)一步用堿水解，就能以良好產(chǎn)率生成硫醇。,-氨基腈在室溫下就可以同硫化氫反應(yīng)，高產(chǎn)率的生成硫醇。-氨基腈易由相應(yīng)的醛，酮制得。因此，本法是由醛酮合

11、成硫醇的良好方法。,22,1.2.1 硫醇的合成,黃原酸乙酯單鉀鹽可由氫氧化鉀與二硫化碳在乙醇中反應(yīng)制得。它與鹵代烴，磺酸酯等烴化試劑反應(yīng)生成黃原酸酯，進(jìn)一步氨解或水解，就能生成硫醇。本法適用于水溶性鹵化物如氯乙酸合成相應(yīng)的硫醇。,烯烴與硫化氫在壓力下加熱則生成硫醇，加成方向按馬氏法則。,23,1.2.2 通過烷基硫醇合成脂肪磺酰氯,目前有兩種常用的方法將脂肪硫醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹净酋Ｂ龋阂皇怯肗aClO4在酸性溶液中處理得來。另一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。,24,1.2.3 通過烷基硫脲合成脂肪磺酰氯,硫脲極易發(fā)生烴化反應(yīng)生成S烴基異硫脲鹽，收率一般在4090。烷基硫脲是所有脂肪類硫醇衍生物中最

12、重要的一類，它可以從前體鹵代烷烴經(jīng)硫脲處理得來。反應(yīng)條件比較溫和。如下例所示：,本法的一種改良是在濃鹽酸或濃氫溴酸存在下，醇與硫脲直接反應(yīng)，即可生成S烴基異硫脲鹽，不必由醇制備鹵代烴再進(jìn)行反應(yīng)。,25,1.2.3 通過烷基硫脲合成芳香磺酰氯,目前有兩種常用的方法將脂肪硫脲轉(zhuǎn)變?yōu)橹净酋Ｂ?，一是用NaClO4在酸性溶液中處理得來。另一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。,26,1.2.4通過烷基異硫氰酸酯合成芳香磺酰氯,異硫氰酸酯類化合物用氯氣處理后也能得到磺酰氯：,烷基異硫氰酸酯是脂肪硫醇的另一類重要的衍生物。 它也可以由烷基鹵代烴作為前體與異硫氰酸鉀反應(yīng)生成。,27,1.2.5 通過羧酸硫醇酯合成

13、芳香磺酰氯,羧酸硫醇酯也是通過氯氣的處理得到脂肪磺酰氯,羧酸硫醇酯的制備一般都是通過鹵代烷烴同乙酸硫醇鉀反應(yīng)生成,28,1.2.7 脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例,脂肪族磺?；磻?yīng)示例,29,烷基硫醇衍生物合成反應(yīng)示例,烷基硫醇衍生物合成脂肪磺酰氯反應(yīng)示例,1.2.7 脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例,30,1.3 本章練習(xí)題,31,第二部分：吲哚的合成,32,1. Fischer吲哚合成 2. 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚 3. 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚 4. 2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯環(huán)合合成2-羧酸吲哚衍生物 5. 其他方法研究進(jìn)展,前 言,吲哚及其衍生物是一類非常有效的藥物中間體。其合成方法主要有以

14、下幾類：,33,2.1 Fischer 吲哚合成,Fischer 吲哚合成法是一個(gè)常見的吲哚合成方法。通過苯腙在酸催化下加熱重排消除一分子氨得到2取代或3取代吲哚衍生物。在實(shí)際操作中，?？梢杂萌┗蛲c等當(dāng)量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化下立即進(jìn)行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化劑有氯化鋅、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH，HCl, 三氟乙酸等。其機(jī)理大致如下：,34,2.1 Fischer 吲哚合成反應(yīng)示例,35,2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚,對(duì)于2，3位沒有取代基的吲哚，一般工業(yè)上大多采用硝基苯的衍生物出發(fā)合成。鄰甲基、鄰甲?；⑧徢枰一?、鄰乙烯基、及鄰位有

15、氫的硝基苯衍生物都可通過相應(yīng)的方法得到吲哚。,2.2.1 鄰甲基硝基苯衍生物合成吲哚,該方法是目前最常用的合成吲哚的方法，鄰甲基硝基苯衍生物與DMF-DMA反應(yīng)后得到相應(yīng)的烯胺，然后硝基可通過多種方法還原后加成得到吲哚。 還原方法一般通過加氫， 但當(dāng)分子內(nèi)有敏感官能團(tuán)（比如：Br，I都可或烯烴等）存在時(shí)可通過化學(xué)還原如：NH2NH2-Raney Ni, 鐵粉，TiCl3, 鋅粉還原得到吲哚。,36,2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚,2.2.2 鄰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚,該鄰甲?；趸窖苌锱c硝基甲烷反應(yīng)后得到相應(yīng)的不飽和硝化物再還原后得到吲哚。,37,2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成

16、吲哚,2.2.3 鄰氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚,2.2.4 鄰乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚,38,2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚,2.2.5 鄰位有氫的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏試劑合成吲哚（Bartoli反應(yīng)）,39,2.3 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚,2.3.1苯胺經(jīng)佛克烷基化再還原關(guān)環(huán)合成吲哚,2.3.2 N-羥基苯胺在DMAP催化下與丙炔酸酯縮合合成3-羧酸吲哚衍生物,40,2.3 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚,2.3.3 Nenitzescu吲哚合成,Nenitzescu 是一類比較特殊的吲哚合成方法，它的最終產(chǎn)物一般都是在N原子上有芳香環(huán)的化合物。對(duì)于此類反應(yīng)而言，最后一步合環(huán)反應(yīng)采用不同的溶劑會(huì)得到不同的合環(huán)產(chǎn)物。,41,2.4 2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯環(huán)合合成2-羧酸吲哚衍生物,通過疊氮基丙烯酸酯與芳香醛縮合可以得到2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加熱環(huán)合生成吲哚2-