1、,小氣道病變和哮喘,2,Caramori G et al. Histopathology 2009; 54:507509. den Otter I et al Clin Exp Allergy 2010; 40:14731481. Dolhnikoff M, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:10901097. S. Balzar et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259. Ebina M et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:720726. Kuwano K et al. Am Rev

2、 Respir Dis 1993;148:12201225. Contoli M et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.,大量研究證實(shí)：小氣道炎癥和氣道重塑在哮喘中普遍存在,死于致命哮喘的患者尸檢顯示：和正常肺組織相比，小氣道上皮NF-KB含量高1。和非抽煙的對(duì)照組相比，高親和力IgE受體FceRI在致命哮喘的大小氣道均高度表達(dá)2。致命哮喘中，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑主要發(fā)生在小氣道外周，潛在影響氣道實(shí)質(zhì)缺失和功能3。經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在炎癥侵潤(rùn)4。,NF-KB:活化后調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥發(fā)生蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子,經(jīng)支氣管活組織檢查，小

3、氣道也存在氣道重塑4。 氣道重塑的特征，比如動(dòng)脈外膜、粘膜下層和平滑肌層、網(wǎng)狀基底膜的厚度增加在難治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到發(fā)現(xiàn)5,6。,炎癥普遍存在于小氣道,小氣道普遍存在氣道重塑,支氣管樹(shù)包含大氣道（LA）和小氣道（SA）,傳導(dǎo)區(qū)： 呼吸道16-17級(jí)以上的支氣管主要 是輸送氣體至小氣道；,呼吸區(qū)： 呼吸道下的6-7級(jí)支氣管進(jìn)行氣體交換,正常人的肺支氣管樹(shù)約由22-23級(jí)支氣管分支所組成,LA: Large Airway， 大氣道 SA：Small Airway，小氣道,直徑小于2mm的小氣道是肺氣道的主要組成部分,Reference. Figure adapted from:

4、Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.,在肺支氣管樹(shù)中，約2/3的氣道由小氣道所組成,小于2mm的小氣道約占總肺容量的98.9%,Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,哮喘的發(fā)病機(jī)制,Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 2000,上

5、皮和外界環(huán)境 免疫和炎癥反應(yīng),Reference: Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998,哮喘的氣道炎癥起始于上皮細(xì)胞功能紊亂,Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244,在外界環(huán)境觸發(fā)因素的作用下，氣道上皮細(xì)胞功能受損，是分子通道與炎癥通路激活的前提；,完整的 上皮細(xì)胞,損傷,受損的 上皮細(xì)胞,修復(fù),完整的 上皮細(xì)胞,哮喘小氣道的上皮結(jié)構(gòu)成分改變表現(xiàn)杯狀細(xì)胞

6、數(shù)量增加,Reference: Hansen JT, et al. Netters atlas of human physiology. 92,LA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),SA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),哮喘患者小氣道上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的改變，其中杯狀細(xì)胞數(shù)量大量增加；,哮喘小氣道上皮層粘液成分改變MUC5B和MUC5AC增加,Reference: Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素較少，表現(xiàn)分泌的粘液更粘稠； 上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細(xì)胞比例無(wú)

7、明顯增加，并有血漿滲出,粘液成分改變使上皮細(xì)胞粘液層的化學(xué)免疫屏障功能的喪失,Reference: Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,粘液層,纖毛、 微絨毛層,上皮細(xì)胞層,呼吸道粘液分泌是氣道第一道防御屏障的重要組成部分，在維持氣道濕化、協(xié)助上皮細(xì)胞功能等方面起著重要作用。,氣道上皮細(xì)胞間緊密連接功能紊亂，使上皮細(xì)胞物理屏障喪失,Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):123

8、31244,正常氣道上皮,哮喘氣道上皮,水平成像 豎直成像,共聚焦顯微鏡下，氣道上皮細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)紊亂，物理屏障功能喪失；,氣道上皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致炎癥通路激活,Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244,氣道上皮細(xì)胞功能受損，激活炎癥通路，表現(xiàn)為氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性；,多項(xiàng)研究證實(shí)：哮喘小氣道炎癥較大氣道炎癥更嚴(yán)重,嗜酸性粒細(xì)胞 (EG2)/mm2,氣道內(nèi)徑 (mm),200,100,0,2,2,Small air

9、ways,Large airways,n=16,*,*p0.05 vs. small airways,哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細(xì)胞增加，較大氣道炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)更高；,1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151. 2. Adapted from: Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變,Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure ad

10、apted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小氣道提前關(guān)閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；,小氣道壓力增加誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)TGF-2和ET-1的釋放,Reference: Tschumperlin DJ, et al. AJRCMB 2003,氣道上皮受壓,HB-EGF,TGF-2 ET-1,氣道壁重塑,粘液分泌增加,上皮細(xì)胞,B/L,Control,Compression,小氣道上皮細(xì)胞受壓激活EGF/EGFR自分泌通路,Reference: Am J Respir Cell Mol Biol

11、 32. 373380, 2005,The epidermal growth factor receptor (EGFR) is implicated in multiple processes in airway biology. 哮喘患者EGF通路的激活，與杯狀細(xì)胞增生、上皮細(xì)胞修復(fù)及小氣道重塑密切相關(guān)；,哮喘急性發(fā)作的48小時(shí)-1周，小氣道ASM中EGF濃度顯著增加,Reference: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 304: L853L862, 2013.,Control,Asthma,48小時(shí)后ASM中EGF濃度,1周時(shí)ASM中EGF濃度,氣道

12、上皮中杯狀細(xì)胞EGF表達(dá)上調(diào)（箭頭所示）,Reference: Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998,哮喘患者氣道中，EGF表達(dá)情況較正常氣道，明顯增加（上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、基膜、平滑肌細(xì)胞）； A-control，B-asthma,EGFR通路的激活，使小氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量增加、高粘液分泌,Reference: Bart N. Nature Medicine.2012;684-693,哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞中杯狀細(xì)胞的比例，隨外界刺激伴上皮細(xì)胞受損、炎癥因子激活、EGFR表達(dá)上調(diào)，促使柱狀上皮細(xì)胞或克拉細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)

13、小氣道粘液高分泌。,粘液成分的改變,氣道粘液高分泌影響肺功能,數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項(xiàng)研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名,慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535,致死性哮喘的肺,Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp S28S38, 2001,氣道黏液高分泌與患者肺功能下降明顯相關(guān),N=9435（Male4081，F(xiàn)emale5354）, Copenhagen City He

14、art Study,與無(wú)粘液分泌組相比，粘液高分泌導(dǎo)致FEV1的顯著下降,Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535,氣道黏液高分泌與患者預(yù)后不良密切相關(guān),Reference: Lange P, et al.Thorax 1990;45:579-585,伴有氣道黏液高分泌和肺功能減弱患者的預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高,氨溴索調(diào)節(jié)氣道漿液與黏液的分泌,促進(jìn)排痰,裂解痰液中酸性粘多糖纖維； 選擇性抑制氣道上皮細(xì)胞對(duì)Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加； 增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強(qiáng)了對(duì)水分的結(jié)合，從而降低痰液粘

15、稠度； 增加溶膠層的深度 , 恢復(fù)纖毛的活動(dòng)空間及物理支持。,J Pharm Pharmacol. 1991;43:841. 中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2001;21:59.,25,粘液高分泌治療,氨溴索降低痰液的粘稠度,Respiration 1987;51(Suppl.1):37-41,26,*評(píng)分由研究人員根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流動(dòng)性很好）,粘液高分泌治療,目前臨床檢測(cè)小氣道功能的方法,Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibe

16、l ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小氣道功能臨床檢測(cè)方法: 肺功能檢測(cè) (FEF25-75, and RV) IOS FeNO eNO HRCT Nitrogen washout,呼出氣體性質(zhì)收集的原理圖,Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.,NO 交換動(dòng)力學(xué)的兩室模型,Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.,示意圖：包含濃度為Calv的NO的肺泡間隔以及傳導(dǎo)氣道,Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 1

17、61. pp 12181228, 2000,1例哮喘患者的光學(xué)相干斷層掃描（OCT）圖像,周?chē)鷼獾纼?nèi)的反應(yīng)性增加是常見(jiàn)于哮喘患者的典型模式，不同水平的自發(fā)性的支氣管收縮導(dǎo)致氣體滯留已經(jīng)被證實(shí)是將來(lái)哮喘發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素。,Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 2000,與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類(lèi)型,夜間哮喘1,2 重度哮喘3 過(guò)敏性哮喘4,5 輕度哮喘6,7 運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)哮喘8,1. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kra

18、ft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6; 3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8; 7. H

19、yde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.,哮喘患者夜間外周阻力增加提示小氣道病變的存在,早晨4點(diǎn)檢測(cè)的外周阻力,Adapted from: Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls (cm H2O/mL/min),小氣道功能異常是夜間哮喘

20、癥狀加重的原因,*p0.05 between the groups,重度哮喘患者的閉合容積/肺活量的比值提示小氣道病變,與穩(wěn)定型哮喘相比，重度哮喘患者的CV/VC比值增加提示“小氣道病變”，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；,*p=0.024 vs. stable asthma RV: residual volume: CV: closing volume; VC: vital capacity; FEV1: forced expiratory volume in one second,Adapted from: In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.,與健康小氣道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力顯著增加,1. Adapted from: Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.,*p=0.013 vs. healthy subjects,Average peripheral resistance (cm H2O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild ast