1、朱鐵年主任醫(yī)師 教授 博士研究生導師 解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八醫(yī)院 腫瘤科主任 中國臨床腫瘤學會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會委員 中國臨床腫瘤學會腫瘤血管靶向治療專委員會委員 中國抗癌協(xié)會腫瘤標志委員會委員 全軍醫(yī)學科委會腫瘤學專業(yè)委員會委員 河北省醫(yī)學會腫瘤學分會常委 河北省抗癌協(xié)會理事 河北省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科分會副主任委員 解放軍醫(yī)藥雜志和臨床誤診誤治雜志編委。,腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應管理,中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院腫瘤科 朱鐵年,10-2020-ONCO-1273727-0000 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā),主 要 內(nèi) 容,不同免疫檢查點抑制劑之間，作用時間和位點

2、不同,9. Jacob JA. JAMA. 2015 Nov 24;314(20):2117-9.,盡管均為免疫檢查點抑制劑， CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的作用時間和位點并不相同。,CTLA-4是一種抑制受體，當與抗原提呈細胞上的B7蛋白結(jié)合時，可以下調(diào)T細胞的活化。,PD-1是一種抑制受體，當與PD-L1或PD-L2配體結(jié)合時，可以下調(diào)T細胞的活化。,PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑分別通過抑制腫瘤細胞和抗原提呈細胞來抑制T細胞活化。,在免疫檢查點抑制劑帶來持續(xù)顯著獲益的同時，也可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應,免疫檢查點抑制劑治療可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應（(imm

3、une-related adverse event,irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、生殖、皮膚、神經(jīng)、血液、骨骼肌肉等多個系統(tǒng)11； 大多數(shù)irAE是輕至中度的，偶爾會發(fā)生危及生命的irAEs12； 皮膚、腸、內(nèi)分泌、肺和肌肉骨骼不良反應相對常見12； 心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用也可發(fā)生，但相對少見12。,11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95

4、.,免疫檢查點抑制劑可能引起的irAEs,免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs與傳統(tǒng)化療所引起的不良反應存在本質(zhì)不同,13. Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 14. 王雅坤, 張小田. 免疫檢查點抑制劑的毒性風險分析J. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 53: 7. 15. Tripathy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016.,由于免疫療法作用機制與傳統(tǒng)化療

5、不同，因此，這種療法會引起獨特的治療反應以及相應的不良反應13； 免疫療法所導致的不良反應與傳統(tǒng)化療藥物所導致的不良反應存在本質(zhì)的不同13,14。,irAEs與化療不良反應的區(qū)別15,與化療引起的不良反應相比，irAEs整體發(fā)生率較低，耐受性較好,16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.,一項薈萃分析，共納入了20項隨機對照研究，包含10794例患5種不同腫瘤的患者，比較免疫檢查點抑制劑與化療或其他聯(lián)合方案治療的不良事件發(fā)生相對風險。研究旨在對免疫檢查點抑制劑治療所引起的致死性毒性、不良事件和停藥不良事件風

6、險進行定量風險。,meta分析：PD-1/PD-L1抑制劑 vs 化療的各種不良反應發(fā)生風險,與化療引起的不良反應相比，irAEs可能存在延遲發(fā)作,12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,劑量限制性毒性閾值,治療窗,療效閾值,治療時間,時間,生物學效應/血漿濃度,與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時間較長。 免疫檢查點抑制劑的延遲效應可能發(fā)生在啟動抗PD-1治療后的1年內(nèi)，醫(yī)生在患者隨訪時不能忽略了這一點。,不同檢查點抑制劑的irAEs發(fā)生率,17. De Velasco

7、G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318.,比較PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制劑,一項meta分析，納入21篇免疫治療相關(guān)RCT研究，挑選5個主要不良事件，評價批準的免疫相關(guān)抑制劑（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。,一項系統(tǒng)綜述和meta分析，檢索前瞻性ICIs單藥治療試驗，目的是根據(jù)腫瘤類型和ICI等級確定免疫相關(guān)不良事件(irAE)的類型和發(fā)生率。采用優(yōu)勢比(OR)、x2檢驗和多元回歸模型分析影響大小和關(guān)聯(lián)性。,不同檢查點抑制劑的irAEs毒性譜不同,18. Khoja L, et al. Ann O

8、ncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.,CTLA-4抑制劑更可能發(fā)生,p0.0001,PD-1抑制劑更可能發(fā)生,不同檢查點抑制劑的irAE發(fā)生時間不同，大部分可逆,20. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697. 21. Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.,毒性等級,0,2,4,6,8,10,12,14,30,0,25,20,15,10,5,0,10,20,30,40,估計發(fā)生不良反應的患者比例（%）,周,周,CTLA-4抑制劑,CT

9、LA-4單抗的不良反應中除內(nèi)分泌不良反應外,大多仍可恢復正常。20,PD-1/PD-L1抑制劑,PD-1單抗的不良反應通常都可以恢復正常，其中內(nèi)分泌不良反應恢復所需時間最長。21,皮疹，瘙癢 肝臟毒性 腹瀉，結(jié)腸炎 垂體炎,消化道 皮膚 肺 內(nèi)分泌 腎 肝臟,在用于不同類型腫瘤治療時，同一免疫檢查點抑制劑所致irAEs毒性譜不同,18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.,有研究對比了PD-1抑制劑在三大瘤種的irAEs發(fā)生率： 黑色素瘤 (n=2048)， 非小細胞肺(N=1030)， 腎癌(n=573)： 肺癌比黑

10、色素瘤患者消化道和皮膚毒性發(fā)生可能更低、肺炎發(fā)生可能性更高 腎癌比黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛的發(fā)生可能更低，而常發(fā)生肺炎和呼吸困難,結(jié)腸炎 瘙癢 腹瀉 皮疹 肺炎,更可能在RCC中發(fā)生,更可能在黑色素瘤中發(fā)生,更可能在NSCLC中發(fā)生,更可能在黑色素瘤中發(fā)生,瘙癢,腹瀉,皮疹,肺炎,P0.0001 結(jié)腸炎，P0.001,關(guān)節(jié)痛，甲狀腺功能減退，肺炎,P0.0001 皮疹，瘙癢，腹瀉，呼吸困難，P0.001,OR，95%CI,4.2，1.3-14.0,2.4，1.9-3.1,1.9，1.5-2.5,1.8，1.4-2.3,2.3，1.4-3.8,OR，95%CI,4.1，2.3-7.3,3.6，1

11、.9-7.0,1.6，1.1-2.1,1.5，1.2-2.0,1.3，1.0-1.8,2.9，1.7-5.1,2.1，1.3-3.4,NSCLC,非小細胞肺癌；RCC,腎細胞癌,一項系統(tǒng)綜述和meta分析，檢索前瞻性ICIs單藥治療試驗，目的是根據(jù)腫瘤類型和ICI等級確定免疫相關(guān)不良事件(irAE)的類型和發(fā)生率。采用優(yōu)勢比(OR)、x2檢驗和多元回歸模型分析影響大小和關(guān)聯(lián)性。,不同免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時致死性irAE發(fā)生時間提前,19. Daniel Y, et al. JAMA Oncol. September 13, 2018.,一項系統(tǒng)綜述和meta分析，對WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫以及

12、所有發(fā)表的ICI治療試驗進行回顧，包括了7個學術(shù)中心超過1600萬例藥物不良反應記錄，對已發(fā)表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑治療的試驗進行meta分析，以評估irAE的發(fā)生時間、頻率、結(jié)果以及ICI相關(guān)毒性效應的發(fā)生率。,治療起始后時間/天,無癥狀比例（%）,CTLA-4,不同免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用3-5級不良事件較單藥增加，嚴重不良事件發(fā)生可能提早。,小 結(jié),11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21

13、;5(1):95. 16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152. 17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318. 18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. 19. Daniel Y, et al. JAMA Oncol. September 13, 2018. 24. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2017 Jul

14、 1;28(suppl_4):iv119-iv142.,在免疫檢查點抑制劑帶來持續(xù)顯著獲益的同時，也可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應（irAEs）11,12 免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs可累及多個器官11，總體發(fā)生率較化療低，耐受性良好；16 在不同免疫檢查點抑制劑中，兩者毒性譜有所差異；18,19 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療可能導致irAEs發(fā)生率增加16和發(fā)生時間提早。19,24,主 要 內(nèi) 容,對于免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs，應該如何正確管理？,25. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.

15、26. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. 27. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 28. Thompson JA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2018 May;16(5S):594-596.,2017年-SITC指南29,2018年-ASCO指南27,2018年-ESMO指南28,2018年-NCCN指南30,為了更好地指導臨床上irAEs的管理，權(quán)威組織出臺了多個指南/共識,免疫檢查點抑制劑irAEs管理基本原則,1

16、1. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.,啟動免疫檢查點抑制劑治療前的評價、檢查和常規(guī)篩查,12. Puzanov I, et al. Journal for immunotherapy of cancer, 2017, 5(1): 95,特定狀況下，某些檢查可能無法進行。除非檢查有明確證據(jù)需要進行，否則遵循醫(yī)囑。 a、如果患者發(fā)生了irAEs并需要免疫抑制劑干預，包括激素和抗TNF-抗體。 b 、心臟毒性非常罕見，這些檢查的成本-效應不高，并不是常規(guī)的檢查項目。肌鈣蛋白只需要檢測基線水平，隨訪期間不作為常規(guī)檢查項目。如果懷

17、疑有心肺癥狀，推薦重復檢查腦鈉肽和肌鈣蛋白。 c、肺部毒性也比較罕見，推薦在治療前對既往有肺部疾病的患者進行PFTs和6MWTs檢查，例如COPD、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病和肺纖維化，沒有必要在所有患者中進行這兩項檢查。 ACTH, 促腎上腺皮質(zhì)激素; CBC, 全血細胞計數(shù); CMP, 全代謝指標檢查 ; CMV, 巨細胞病毒; CK, 肌酸激酶; ECG, 心電圖; HbA1c, 糖化血紅蛋白; HBsAg, 乙肝表面抗原; HBsAb, 乙肝表面抗體; HBcAb, 乙肝核心抗體; HCAb, 丙肝抗體; HIV, 人類免疫缺陷病毒; PFTs, 肺功能檢查; TSH, 促甲狀腺激素; T4,

18、 甲狀腺素; 6MWT, 六分鐘步行試驗。,激素的治療并不會影響免疫檢查點抑制劑治療的療效,29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198;,無治療失敗概率,時間（月）,無激素治療 激素治療,一項回顧性隊列研究，共納入了298例因黑色素瘤接受伊匹木單抗治療的患者，其中254例發(fā)生了irAEs，其中103例接受了系統(tǒng)性激素治療，研究旨在了解使用系統(tǒng)性激素治療是否影響患者的OS和至治療失敗時間。,免疫相關(guān)不良反應激素應用指導,12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(

19、1):95.,ICIs使用糖皮質(zhì)激素管理基本建議：免疫相關(guān)不良反應分級,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：肺炎,30.帕博利珠單抗注射液說明書,緩解率：58.3%,n=3830,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：肺炎監(jiān)測和管理,30.帕博利珠單抗注射液說明書 31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：結(jié)腸炎,0,5,15,20,10,月,25,16.2,3.6,0.3 (7 days),8.7+,1.3,0.1 (1 day),至不良反應 發(fā)生時間,持

20、續(xù)時間,緩解率：85.9%,n=3830,30.帕博利珠單抗注射液說明書,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：結(jié)腸炎監(jiān)測與管理,30.帕博利珠單抗注射液說明書 31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：肝炎,0,5,15,20,10,月,25,21.4,1.3,0.3 (8 days),20.9+,1.5,0.3 (8 day),至不良反應 發(fā)生時間,持續(xù)時間,緩解率：79%,n=3830,30.帕博利珠單抗注射液說明書,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應

21、：肝炎監(jiān)測與管理,30.帕博利珠單抗注射液說明書 31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：垂體炎,0,5,15,20,10,月,25,17.7,3.7,0.1 (1 days),至不良反應 發(fā)生時間,持續(xù)時間,n=3830,緩解率：47.6%,30.帕博利珠單抗注射液說明書,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：垂體炎監(jiān)測與管理,30.帕博利珠單抗注射液說明書 31. /drugsatfda_d

22、ocs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：甲亢,0,5,15,20,10,月,25,21.9,1.4,0.1 (1 days),15.5+,2.1,0.3 (10day),至不良反應 發(fā)生時間,持續(xù)時間,緩解率：79.3%,n=3830,30.帕博利珠單抗注射液說明書,文中說的是135例患甲亢，104例（77%）痊愈，算下來緩解率為79.3%,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：甲減,0,5,15,20,10,月,25,18.9,3.5,0.1 (1 days),29.9+,0.1 (2 day),至不良反應 發(fā)生時間,持續(xù)時間,中位持續(xù)時間

23、未達到,緩解率：23.5%,n=3830,30.帕博利珠單抗注射液說明書,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：甲亢、甲減監(jiān)測與管理,30.帕博利珠單抗注射液說明書 31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：腎炎,0,5,15,20,10,月,25,12.8,4.9,0.4 (12 days),至不良反應 發(fā)生時間,持續(xù)時間,1.8,10.5+,0.3 (10 day),緩解率：60%,n=3830,30.帕博利珠單抗注射液說明書,PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應：腎炎監(jiān)測與管理,2級不良反應： 激素治療（初始劑量：潑尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量） 2級不良反應