1、達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者 卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議,RE-LY研究,達(dá)比加群酯概述,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,特殊人群的臨床應(yīng)用,常見問題的處理,小結(jié),3,抗凝血藥作用機(jī)制,利伐沙班 Rivaroxaban,抗凝血酶,華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化達(dá)到抗凝的目的。,達(dá)比加群Dabigatran,華法林,4,達(dá)比加群：全新的直接凝血酶抑制劑,達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用. 這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義,5,5,與給藥劑量呈正比增高的Cmax 和A

2、UC提示： 在較寬的劑量范圍內(nèi)保持線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595,AUC = 藥時(shí)曲線下面積; CrCl = 肌酐清除率Cmax = 最高濃度; ss = 穩(wěn)態(tài) pVTE = 原發(fā)性靜脈血栓栓塞,達(dá)比加群：藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè),6,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax ) 食物可使 Cmax 延后2 小時(shí) 手術(shù)可使 Cmax 延后4小時(shí),Cmax = 最高濃度,在12名健康男性中給予單劑150mg,達(dá)比加群酯正處于臨床研發(fā)過程中，其在房顫

3、患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用尚未獲得注冊(cè)批準(zhǔn),達(dá)比加群：口服迅速吸收,達(dá)比加群在患者體內(nèi)迅速起效,7,活化部分凝血激酶時(shí)間（aPTT）的時(shí)間曲線與達(dá)比加群血漿藥時(shí)曲線平行，提示在迅速起效,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,達(dá)比加群酯正處于臨床研發(fā)過程中，其在房顫患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用尚未獲得注冊(cè)批準(zhǔn),8,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,aPPT = 活化部分凝血激酶時(shí)間; ECT = 蝰蛇毒凝血時(shí)間; INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率; PD = 藥效學(xué); PK = 藥代動(dòng)力學(xué)

4、; TT = 凝血酶凝血時(shí)間,達(dá)比加群血漿濃度 (ng/mL),活化部分凝血激酶時(shí)間（aPPT） 隨著達(dá)比加群的藥物濃度增加而延長(zhǎng),達(dá)比加群：藥物濃度與藥效密切相關(guān),9,國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時(shí)間 (aPTT)、凝血酶凝血時(shí)間(TT)和蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT) (比率)的時(shí)間曲線與達(dá)比加群血漿濃度時(shí)間曲線保持平行,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,幾何均數(shù) (n=6) 200 mg 達(dá)比加群酯,達(dá)比加群藥效評(píng)估： 血漿濃度與凝血指標(biāo)平行,達(dá)比加群PK/PD特點(diǎn)總結(jié),線性藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，藥效可

5、預(yù)測(cè) 口服給藥起效迅速，不依賴P450細(xì)胞色素酶 藥物濃度和臨床抗凝效果具有密切聯(lián)系 藥物間相互作用小，且無具有臨床意義的藥物食物相互作用 均衡的療效與安全性，無需進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè) 在原發(fā)性VTE預(yù)防方面，有效性和安全性等同于依諾肝素 藥物過量/嚴(yán)重出血有抗凝逆轉(zhuǎn)策略,10,PD = 藥效學(xué); PK = 藥代動(dòng)力學(xué); VTE =靜脈血栓栓塞,RE-LY研究,達(dá)比加群酯概述,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,特殊人群的臨床應(yīng)用,常見問題的處理,小結(jié),*存在嚴(yán)重心瓣膜疾病，篩查前14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活動(dòng)性肝病和妊娠； BID = 一天2次;

6、 INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395,RE-LY試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),主要目標(biāo): 明確達(dá)比加群的療效不劣于華法林 中位隨訪2年：最短1年，最長(zhǎng)3年,伴1個(gè)危險(xiǎn)因子的房顫患者 不存在禁忌癥*,達(dá)比加群酯 110 mg BID,華法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0),達(dá)比加群酯 150 mg BID,確診的房顫伴至少一項(xiàng)： 1.既往卒中TIA或全身栓塞 2. LVEF40%以下 3.癥狀性心衰NY

7、HA2級(jí) 4.年齡75歲以上 5.75歲以下且以下至少一項(xiàng)糖尿病、高血壓、冠心病,卒中或全身性栓塞的發(fā)生率,BID =一日兩次; NI =非劣; RR =相對(duì)風(fēng)險(xiǎn); RRR =相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低; Sup = 優(yōu)勢(shì) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,13,RR 0.65 (95% CI: 0.520.81),1.54,1.11,1.71,P0.001 (Sup),P0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.741.10),RRR 35%,與控制良好的華法林相比， 達(dá)比加群酯150 mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),1. Con

8、nolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18751876.,大出血,BID = 一天兩次; RR = 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn); RRR = 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低; Sup = 優(yōu)勢(shì) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,15,達(dá)比加群110 mg BID,達(dá)比加群150 mg BID,華法林,事件數(shù)/患者數(shù):,342/6015,399/6076,421/6022,RR 0.80 (95% CI: 0.

9、700.93),P=0.003 (Sup),RR 0.93 (95% CI: 0.811.07),P=0.32 (Sup),RRR 20%,2.87,3.32,3.57,RE-LY研究,達(dá)比加群酯概述,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,特殊人群的臨床應(yīng)用,常見問題的處理,小結(jié),達(dá)比加群酯的應(yīng)用指征,用于CHADS2評(píng)分1的非瓣膜病房顫患者 （以下危險(xiǎn)因素至少一項(xiàng)者）： 心力衰竭，NYHA心功能II級(jí)； 高血壓； 年齡75歲； 糖尿病； 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞。,以下情況禁忌應(yīng)用： 重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min) 臨床活動(dòng)性出血或合并大出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病 合并禁忌藥物者（具體

10、見后） 人工瓣膜,劑量選擇,*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。,應(yīng)用達(dá)比加群酯不需常規(guī)監(jiān)測(cè),個(gè)別情況下（器官的嚴(yán)重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術(shù)）時(shí)，以下檢測(cè)指標(biāo)，可以評(píng)估服用達(dá)比加群后的抗凝強(qiáng)弱：,*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測(cè)定的濃度,INR不適合于監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的抗凝活性,使用達(dá)比加群酯患者的隨訪,專業(yè)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)定期對(duì)服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行隨訪，包括 用藥依從性 密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象 任

11、何不良事件尤其是出血事件 合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥 定期復(fù)查血紅蛋白、肝功能和腎功能,RE-LY研究,達(dá)比加群酯概述,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,特殊人群的臨床應(yīng)用,常見問題的處理,小結(jié),老年和腎功能不全患者的用藥建議,高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。,老年和腎功能不全患者達(dá)比加群酯的劑量建議,RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點(diǎn),BID = 一日兩次; CNS = 中樞神經(jīng)系統(tǒng); D = 達(dá)比加群; 相互作用P值 Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;36

12、1:113951; Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372,2.0,卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞,RE-LY研究：年齡與腎功能亞組大出血,Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236272,外科圍手術(shù)期的用藥建議,任何抗凝治療均會(huì)增加手術(shù)操作的出血風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)根據(jù)患者的腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。,RE-LY研究：圍手術(shù)期達(dá)比加群150 mg 或110 mg 與華法林的出血事件無差異,CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg t

13、wice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041,在房顫復(fù)律治療中的用藥建議,達(dá)比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。 在復(fù)律前至少3周和之后4周使用。 根據(jù)患者的卒中/出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇150 mg或110 mg。,RE-LY研究：心臟復(fù)律亞組卒中或全身性栓塞,BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative r

14、isk Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316,Events/number:,5/647,2/672,4/664,Dabigatran110 mg BID,Dabigatran150 mg BID,卒中/全身性栓塞 (%),Warfarin,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,0.77,0.30,0.60,RR 0.49 (95% CI 0.092.69),RR 1.28 (95% CI 0.354.76),P=0.71,P=0.40,在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議,當(dāng)房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受PCI術(shù)后，常需三聯(lián)抗

15、栓治療。此時(shí)需遵循以下原則： 房顫患者需PCI治療時(shí)，應(yīng)盡可能選擇金屬裸支架，以減少對(duì)三聯(lián)抗血栓的需求 房顫合并ACS或擇期PCI術(shù)后應(yīng)進(jìn)行一定時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療 三聯(lián)抗栓治療時(shí)，達(dá)比加群劑量應(yīng)為110 mg bid 置入BMS支架后4周或置入DES后3-6個(gè)月內(nèi)，可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達(dá)比加群； 此后可停用一種抗血小板藥物直至滿1年 1年后可停用抗血小板藥物單用達(dá)比加群治療，血栓栓塞高?；颊咭部珊嫌靡环N抗血小板藥物 三聯(lián)抗栓治療時(shí)?？陕?lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血,出現(xiàn)急性缺血性卒中時(shí)的應(yīng)用建議,1. 服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療,2. 如考慮溶栓，

16、需綜合評(píng)估獲益/出血（風(fēng)險(xiǎn)加大）,3. 如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療,-RE-LY研究中，未入選14天內(nèi)的急性卒中或6個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重致殘性卒中患者，在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。,房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議,達(dá)比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物,達(dá)比加群酯在射頻消融圍術(shù)期的抗凝應(yīng)用,對(duì)14項(xiàng)射頻消融圍手術(shù)期的對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果，共包括4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者，其中1823例接受達(dá)比加群治療，2959例接受華法林治療。,Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print

17、,RE-LY研究,達(dá)比加群酯概述,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,特殊人群的臨床應(yīng)用,常見問題的處理,小結(jié),達(dá)比加群的療效/安全特性:,療效 在全髖關(guān)節(jié)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE一級(jí)預(yù)防方面與依諾肝素同樣有效1 安全性 在髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中具有與依諾肝素相似的安全性1 未觀察到肝臟毒性2 抗凝效果可預(yù)測(cè) 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)3 無具有臨床意義的藥物食物相互作用4 與細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低3,34,1. Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785; 2. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009:1

18、57: 80510.e2; 3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595; 4. Pradaxa Product Monograph,VTE = 靜脈血栓栓塞,藥物過量/嚴(yán)重出血治療,達(dá)比加群藥物過量的治療推薦 維持或增加利尿 早期使用活性炭 經(jīng)由炭過濾層進(jìn)行血液灌流/血液透析 針對(duì)嚴(yán)重出血的治療推薦 維持或增加利尿 用于逆轉(zhuǎn)抗凝效果的特定藥物: 重組活化VII因子 凝血酶原復(fù)合體濃縮物 血液透析和血液灌流,35,van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:111627,使用達(dá)比加群酯過量及出血時(shí)的應(yīng)對(duì),3

19、6,PCC = 凝血酶原復(fù)合體濃縮物 (非激活或激活); rFVIIa = 重組活化 VII因子,消化道不良反應(yīng)的處理,研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良） 消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。 預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。 臨床可對(duì)癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。,藥物相互作用,38,達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉(zhuǎn)體P-gp的底物，聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)相互作用,禁忌合用,需要注意,無顯著影響,地高辛 質(zhì)子泵抑制劑

20、H2受體抑制劑,小 結(jié),達(dá)比加群酯是華法林之后首個(gè)獲批用于房顫卒中預(yù)防的口服抗凝藥物，在現(xiàn)有NOAC中，150mg唯一較華法林顯著減少缺血性卒中 達(dá)比加群酯150 mg 適用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110 mg 適用于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，如75歲以上，肌酐清除率50ml/min以下等。 臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)基于患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化選擇達(dá)比加群酯的劑量,病歷分析(1),病人1，男，90歲，陣發(fā)性房顫，CHADS2-VAS評(píng)分4分，HAS-BLED評(píng)分3分,APTT,TT,PT,正常上限,110mg/日,110mg/隔日,55mg/日,152.5,103.4,83.5,81.6,35.9

21、,APTT,PT,INR,病歷分析(2),病人2，男，79歲，持續(xù)性房撲，CHADS2評(píng)分3分，HAS-BLED評(píng)分2分,APTT,TT,PT,正常上限,154.7,133.0,89.7,92.2,110mg/日,55mg/日,124.4,89,56.3,停藥1日,APTT,PT,INR,病人3，男，79歲，快慢綜合征，CHADS2評(píng)分1分，HAS-BLED評(píng)分1分,患者服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)胸骨后燒灼感，抑酸治療后無改善，停藥后緩解，遂停服達(dá)比加群酯，繼續(xù)使用華法林,68.3,74.9,31.4,51.3,病歷分析(3),APTT,PT,INR,Impact of dabigatran on

22、a large panel of routine or specific coagulation assays,Douxfils, Mullier. Thromb Haemost 2012; 107: 985997,相 關(guān) 文 獻(xiàn),aPTT = activated partial thromboplastin time; HTI = Hemoclot Thrombin Inhibitor; ECA = ecarin chromogenic assay; ECT = ecarin clotting time(蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間); TGA = thrombin generation Assay;

23、TT = thrombin time; PT = prothrombin time,In patient taking 150 mg DE bid regimen, an aPTT above 80 sec at trough (corresponding normally to a Ctrough = 200 ng/ml) is correlated with an increased risk of bleeding This cut-off is reduced to 45 sec (corresponding normally to a Ctrough = 67 ng/ml) for

24、patients taking 220 mg DE qd for primary prevention of VTE,Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays,Lindahl et al. Thromb Haemost 2011; 105: 371378,If a patient on dabigatran has prolonged APTT 90 sec, and Quick PT INR2 or Owren PT INR1.5, over-dosi

25、ng or accumulation of dabigatran should be considered. These results are indicative of a concentration of dabigatran 600 g/L, based on data from the PETRO trial less than1% of the patients on 150 mg bid would have Cmax 600 g/L,RELY Asian subgroup analysis,Dabigatran Versus Warfarin Effects on Ischem

26、ic and Hemorrhagic Strokes and Bleeding in Asians and Non-Asians With Atrial Fibrillation,Masatsugu Hori. Stroke. 2013;44:1891-1896.,Baseline Demographic Characteristics of Asian and Non-Asian Patients,The effects of dabigatran against stroke and SE are similar in Asian and non-Asian patients for bo

27、th doses of dabigatran compared with warfarin. Although Asian patients on warfarin had considerably more time below therapeutic range and were younger, there was a trend for more bleeding in Asian than in non-Asian patients. Dabigatran reduced the risk of bleeding outcomes more in Asians than in non-Asians.,stroke,Bleeding,Pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects after oral administration of dabigatran etexilate,Hartter et al. Thromb Haemost 2012; 107: 260269,Da