1、鉑類藥物的臨床研究進(jìn)展,1,一、鉑類藥物的發(fā)展歷史,二、鉑化合物的作用機(jī)制和應(yīng)用,四、未上市處于試驗(yàn)階段的鉑類化合物,三、鉑化合物的毒性及防護(hù),目錄,2,前 言,眾所周知，鉑類藥物是臨床腫瘤 治療中應(yīng)用廣泛的藥物之一，對改善 腫瘤患者的生存率及預(yù)后做出了不可 抹滅的貢獻(xiàn)，但同時也帶來了許多不 良反應(yīng)。,3,一、鉑類藥物的發(fā)展歷史,4,美國 Rosenberg 20世紀(jì)60年代,揭開了此類獨(dú)特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕,實(shí)驗(yàn):電場對細(xì)菌生長的影響,首次觀察到鉑化合物能 抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象,5,鉑化合物,1969年,10種獲上市,僅4-5種廣范應(yīng)用,抑制細(xì)胞 實(shí)驗(yàn),28種,數(shù)千種,6,鉑類藥物的發(fā)

2、展階段,1971臨床實(shí)驗(yàn),奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）,奈達(dá)鉑（Nedaplatin， 254-S）,卡鉑（Carboplatin，CBP）,順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）,1986年（英國上市）,1995年（日本上市）,1996年（德國上市）,1978年正式上市,7,二、鉑化合物的作用機(jī)制和種類,8,（一）癌癥發(fā)生的機(jī)制,致癌因子,惡性增殖細(xì)胞,正常細(xì)胞,病毒、真菌、亞硝胺、無機(jī)物、放射線等,9,（二）鉑類藥物作用機(jī)理,J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. 2. Aristides

3、G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.,DNA復(fù)制受抑制,致使轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡 可見鉑化合物是一類周期非特異性抗癌藥物,鉑與DNA 作用的形式,1）鏈內(nèi)交聯(lián)（主要方式）,2）鏈間交聯(lián),3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián),11,（二）抗癌機(jī)制,Pt(II),NH3 NH3,Pt(II),NH3 NH3,+ 2H2O,Cisplatin DDPReactive complex,+ 2Cl-,Pt,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNA Strand,（1）類似雙功能基烷化劑，作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)是DNA。 在低氯的環(huán)境中氯解離

4、，以水合陽離子形式 與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價鍵。,12,當(dāng)DDP作為平面四方形的簡單結(jié)構(gòu)被 發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開始 不懈努力地在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上極 盡變化,結(jié)構(gòu)式的變化,13,（三）鉑化合物種類,順鉑類：DDP、SKI2503R、Nedaplatin,卡鉑類：CBP、DWA2114R、Enloplatin、 NK121、Zeniplatin,四價鉑化合物：Iproplatin、Ormaplatin JM216,奧沙利鉑類：L-OHP、L-NDDP,14,順鉑 氨基基團(tuán)- Cl。,奈達(dá)鉑 甘醇酸基團(tuán)-取代Cl。,樂鉑 1,2二氨甲基環(huán)丁烷 - 乳酸基團(tuán),卡鉑 環(huán)丁二羧酸基團(tuán)取

5、代Cl。,奧沙利鉑 載體基團(tuán)由二氨環(huán)己烷取代順鉑氨基基團(tuán)，離去基團(tuán)由草酸基團(tuán)取代Cl。,15,其根本目的在于： 1）降低鉑類化合物的毒性 2）克服DDP在治療過程中的耐藥性 3）擴(kuò)展鉑類化合物的抗瘤譜,16,已上市鉑類的比較,17,腫瘤,奧沙利鉑,樂 鉑,(四)、鉑類藥物在臨床的應(yīng)用,18,（1）順鉑,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：簡單的平面四方形 無機(jī)化合物，反式 無抗瘤活性。,19,以結(jié)合形式存于血漿，24h結(jié)合率超過 90，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤 活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半 衰期短,藥代動力學(xué) 特點(diǎn),膽道排出：少部分,經(jīng)尿排出：主要方式，24h排出18 34，5天后僅排出2754,20,非霍奇

6、金 淋巴瘤,侵襲性膀胱癌 骨肉瘤,卵巢癌 宮頸癌,食管癌 胃癌,晚期非小細(xì)胞 肺癌,頭頸癌,順鉑,DDP上市至今已近40年， 但仍是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一,21,（2）卡鉑（Carboplatin、CBP）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丁二羧酸基團(tuán)取代 DDP分子上的兩個氯離子，增 加了化合物的水溶性。,藥代動力學(xué)特點(diǎn)：藥物的總體清除率與劑量無關(guān),22,1.卡鉑的特點(diǎn),與DDP比較，CBP有以下特點(diǎn)： 1）腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為 骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； 2）CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過，因此藥物在體內(nèi)的 存留與藥物濃度時間曲線下面積（AUC）密切相 關(guān)。目前國際上多是根據(jù)AUC計(jì)算

7、CBP用量。 這樣計(jì)算出的卡鉑劑量，可取得最大療效并避免不可耐受的毒性。,23,3）CBP、DDP存在明顯的交叉耐藥性。 4）CBP具有與DDP相同的抗瘤譜，兩者療效 相近。,卡鉑的特點(diǎn),24,1）對于非小(小)細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮來源）等可作為首選方案的組成部分 2）CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞 瘤、侵襲性膀胱癌等 推薦劑量:AUC=5-6,2.卡鉑的臨床應(yīng)用,25,（3）奈達(dá)鉑 （Nedaplatin、254-S),由日本鹽野義制藥公司開發(fā) 1986年進(jìn)行I期臨床試驗(yàn) 1987年進(jìn)行II期試驗(yàn) 1995年上市 該藥已由江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司等在中國上市，商品名奧先達(dá),26,

8、27,奧先達(dá)新型鉑類 廣譜抗瘤,通用名：注射用奈達(dá)鉑 商品名：奧先達(dá) 英文名：Nedaplatin for Injection 規(guī) 格：10mg 50mg 適應(yīng)癥： 頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌等。,28,奧先達(dá) 順鉑 （順-甘醇酸-二氨合鉑） （順-二氯-二氨合鉑） 分子式：C2H8N2O3Pt 分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：303.18 分子量：300,奧先達(dá)化學(xué)結(jié)構(gòu),29,奧先達(dá)化學(xué)結(jié)構(gòu),30,奧先達(dá)水溶性高10倍，半衰期短，對腎臟的損害要明顯低于順鉑； 奧先達(dá)在血漿中以游離形式存在，對其他藥物的藥代動力學(xué)不會造成影響。

9、,奧先達(dá)和其它鉑類藥代動力學(xué)比較,31,Ota K. Gan To Kagaku Ryoho. 1996,23(3):379-387.,奧先達(dá)對多種實(shí)體瘤有效,32,奧先達(dá)單藥治療婦科腫瘤療效顯著,對既往接受過順鉑化療的婦科腫瘤患者，奈達(dá)鉑仍可達(dá)到30%以上的有效率。,Kato T,et al,Gan To Kagaku Ryoho.1992;19(5):695-701.,33,姜文奇，廣州中山腫瘤醫(yī)院，鉑類進(jìn)展.,奧先達(dá)的消化道反應(yīng)和腎耳毒性明顯低于順鉑 骨髓抑制作用低于卡鉑,奧先達(dá)與其它鉑類相比安全性更高,奈達(dá)鉑輸液量大大減少,Jpn J Cancer Chemother ,1992,19

10、(7):1019-1026.,73%患者輸液量在1000-1500ml之間,69%患者輸液量在2500-3500ml之間,奈達(dá)鉑國內(nèi)外婦瘤領(lǐng)域臨床研究,35,奈達(dá)鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療+鞏固化療治療局部進(jìn)展型宮頸鱗狀細(xì)胞癌期臨床研究的初步結(jié)果,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,局部進(jìn)展 型宮頸癌 N=34,入組患者：選擇組織學(xué)檢查證實(shí)為IIb-IIIb期（FIGO) 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者。,NDP：20mg/m2/W PA: 35mg/m2/W 6W,鞏固化療：NDP：60mg/m2/3W ; PA:135mg/m2/3W 4cycles,結(jié)果：

11、 隨訪中位時間：23 M (14-30M) 2year-OS：93% 2year-PFS：82% 完全緩解率：88% （34例患者均完成同步放化療，其中28例患者完成鞏固化療）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈達(dá)鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療+鞏固化療治療局部進(jìn)展型宮頸鱗狀細(xì)胞癌期臨床研究的初步結(jié)果,不良反應(yīng)： 同步放化療期間： 3級白細(xì)胞減少發(fā)生率3.1% 未出現(xiàn)3級或3級以上中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血 鞏固化療期間： 3級白細(xì)胞減少發(fā)生率為10.9% 3級惡心/嘔吐的發(fā)生率僅為0.8% 3/4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為9.2%和1.7%

12、備注：研究中所有發(fā)生3/4級白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少的患者在給予G-CSF后均在短期內(nèi)恢復(fù)。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈達(dá)鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療+鞏固化療治療局部進(jìn)展型宮頸鱗狀細(xì)胞癌期臨床研究的初步結(jié)果,結(jié)論： 奈達(dá)鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療序貫鞏固化療治療局部進(jìn)展型宮頸癌療效顯著，安全性高。進(jìn)一步隨機(jī)對照研究將會更有意義。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈達(dá)鉑+紫杉醇聯(lián)合同步放療+鞏固化療治療局部進(jìn)展型宮頸鱗狀細(xì)胞癌期臨床研究的初步結(jié)果,入組患者：46例婦瘤患者經(jīng)以卡鉑為主的聯(lián)合化療后出現(xiàn)

13、過敏反應(yīng)，38例患者接受奈達(dá)鉑聯(lián)合化療，其中卵巢癌30例，6例子宮內(nèi)膜癌，2例宮頸癌 化療方案： PAX:20mg/body 3W/cycle or DOC:8mg/body /W NDP:40-60mg/body median 4cycles,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈達(dá)鉑治療曾經(jīng)卡鉑過敏的婦科腫瘤患者 療效與安全性分析,結(jié)果：,奈達(dá)鉑治療應(yīng)用卡鉑過敏的婦科腫瘤患者 療效與安全性分析,接受NDP治療的患者 僅3例，占7.9%,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈達(dá)鉑治療應(yīng)用卡鉑過敏的婦科腫瘤患者 療效與安全性分析,療效：,J.

14、 Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈達(dá)鉑治療應(yīng)用卡鉑過敏的婦科腫瘤患者 療效與安全性分析,不良反應(yīng)：,瘙癢,潮紅,疹,惡心、嘔吐,呼吸困難,缺氧,低血壓,出汗,哮喘,頭暈,腹痛,失禁,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈達(dá)鉑治療應(yīng)用卡鉑過敏的婦科腫瘤患者 療效與安全性分析,結(jié)論：,對于應(yīng)用卡鉑過敏的患者，可選擇奈 達(dá)鉑治療，且安全有效。此文獻(xiàn)首次證實(shí) 奈達(dá)鉑對應(yīng)用卡鉑過敏的患者有效，有待 進(jìn)一步研究。,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,（4）奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含環(huán)己二胺基團(tuán)， 作

15、用機(jī)制與順鉑類似， 與DDP不同的抗瘤活性、 無交叉耐藥性。,1、分布相迅速，排出相緩慢，22天后血漿 仍可測到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積 2、主要經(jīng)尿排泄，糞便排出率很低,藥代動力學(xué)：,45,NH2,NH2,C,O,O,C,O,Pt,O,奧沙利鉑 反 式1 二 氨 環(huán) 己 烷(1R, 2R- 二 氨 環(huán) 己 烷)奧沙利鉑載體基團(tuán)由二氨環(huán)己烷取代順鉑氨基基團(tuán)，離去基團(tuán)由草酸基團(tuán)取代Cl。,順鉑 順-二氯-二氨合鉑,分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：300,分子式：C6H14N2C2O4Pt 分子量：397.29,Cl,草酸基團(tuán),奧沙利鉑化學(xué)結(jié)構(gòu),消化道毒性顯著降低，無腎耳毒性,1、奧

16、沙利鉑抗癌活性,1）體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示： 對中度耐DDP的某些細(xì)胞株有較好的活性,但對DDP敏感的或高度耐藥(1020倍)的細(xì)胞株,其活性與DDP沒有明顯的差異。 2）劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，而對腎功能、 骨髓功能影響較小。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)L-OHP毒性反應(yīng)呈 時辰效應(yīng)。,47,2、奧沙利鉑臨床應(yīng)用,奧沙利鉑,直腸癌,48,1）L-OHP與5-Fu/CF方案已成為結(jié)、直腸癌的輔助、 姑息化療的一線方案之一，對比原標(biāo)準(zhǔn)方案 Mayo方案療效提高，副反應(yīng)降低。 2）L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌 化療最有效的方案之一。,49,（5）絡(luò)鉑（樂鉑、Lobaplatin）,1）由德國A

17、sta Medica開發(fā)的第三代鉑化合物。 2）藥代動力學(xué)特點(diǎn)：靜注后在血中以原形存在，1hr后約25與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。 3）左邊基團(tuán)為1,2二氨甲基環(huán)丁烷 ， 右邊基團(tuán)為乳酸基團(tuán),50,樂鉑特點(diǎn),5）已在我國上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥是：轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、晚期小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病。,4）劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程 度與體內(nèi)Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、 神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸反應(yīng)， 與DDP有不完全交叉耐藥,51,三、鉑化合物的毒性及 防護(hù),52,（一）、鉑化合物的毒性,鉑化合物主要毒性反應(yīng),（1）腎毒性,（2）胃腸道毒性,（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性,（5）耳毒性,（3）

18、血液系統(tǒng)毒性,53,三藥化療的毒性比較,54,腎毒性防護(hù),1）水化：用前12小時靜滴等滲gs2000ml， 使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液30003500ml， 并用氯化鉀、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量 20003000ml/天 可減輕但不能完全防止腎毒性的發(fā)生，血清肌酐清除率并非 靈敏的腎功能損害監(jiān)測指標(biāo) 2）常規(guī)補(bǔ)充鉀、鎂（ DDP可能引致鉀、鎂的丟失）,55,腎毒性防護(hù),3）含巰基化合物如氨磷汀(Amifostine）新的細(xì)胞保護(hù)劑， 用于化療對腎、骨髓、心臟保護(hù) 在II期臨床試驗(yàn)中顯示具有保護(hù)腎功能的效用， 但有一過性低血壓副作用 4）硒類衍生物如硒代硫酸鈉，對抗腎毒性 目前正處于實(shí)驗(yàn)室

19、研究階段,56,（三）神經(jīng)系統(tǒng)毒性,1）神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性 中樞損害為：聽力損害、視覺紊亂、 癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎 周圍性損害：“手套”、“腳襪”樣感覺 減退或異常 神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預(yù)防或減輕,57,2）L-OHP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺異常，對運(yùn)動神經(jīng)影響較遲，毒性特點(diǎn)為： a.有劑量蓄積效應(yīng)； b.在一定的劑量范圍是可逆性； c.寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。,(三)神經(jīng)系統(tǒng)毒性,58,（1）避免喝冷飲或呼吸冷空氣,減少外界刺激, 可減少不良反應(yīng)的發(fā)生率 （2）必要時停藥,或間隔使用；用營養(yǎng)神經(jīng)藥 （3）

20、有研究報(bào)道輸注鈣鹽或鎂鹽可改善急性 癥狀；使用鈉通道阻滯藥卡馬西平和加 巴噴丁可減少毒性的發(fā)生,(三)神經(jīng)系統(tǒng)毒性防護(hù),59,（四）耳毒性,1)DDP治療可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽力損傷 常表現(xiàn)為高頻部分聽力（40008000Hz）下降， 發(fā)生率存在很大差異為：3100 總體上，高頻聽力喪失約占3050 語音聽力喪失占1520,60,2) 耳毒性發(fā)生的高危因素： a. 鉑累積劑量 b. 頭頸放療史 c. 同時使用其它有耳毒性的藥物 d. 已發(fā)生腎功能損害者 e. 原有聽力異常 L-OHP亦有潛在耳毒性,（四）耳毒性,61,增加螺旋器的血氧供應(yīng) 阻止細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化 減少單位時間內(nèi)一氧化氮(NO

21、) 的生成 從而減少其神經(jīng)和細(xì)胞毒性,實(shí)現(xiàn)對耳蝸的 保護(hù)作用,改善聽功能。,（四）耳毒性防護(hù),丹參 （活血化瘀）,有研究認(rèn)為：,62,（五）血液系統(tǒng)毒性,（1）DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不 同，最常見是貧血、其次為血小板下降， 白細(xì)胞降低較輕。 （2）CBP血液毒性強(qiáng)于DDP，所致血小板下降 明顯。 (3)奈達(dá)鉑的骨髓抑制作用低于卡鉑 （4）奧沙利鉑的血液毒性小。,63,處理：升白細(xì)胞及血小板，補(bǔ)血等,（五）血液系統(tǒng)毒性防護(hù),64,（六）胃腸反應(yīng),DDP消化道發(fā)生率極高，表現(xiàn)： 食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐。 催吐感受器、嘔吐中樞興奮 鉑類誘導(dǎo)腸中嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT刺激

22、迷走 神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。,機(jī)制,65,目前已常規(guī)在用DDP前預(yù)防性使用 HT3拮抗劑（恩丹西酮）激素 極大地減輕了急性嘔吐癥狀， 但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段,（六）胃腸反應(yīng)防護(hù),66,預(yù)期性嘔吐 Anticipatory,急性嘔吐 Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,化療,24 hours,突破性嘔吐 難治性嘔吐,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐,常用的止吐藥物及其發(fā)展過程,多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮 酚噻嗪類： 異丙嗪

23、、氯丙嗪、奮乃靜 腎上腺皮質(zhì)激素： 抗組胺藥（苯海拉明） 5HT3受體拮抗劑：恩丹西酮，格拉司瓊，托烷司瓊等 NK-1受體拮抗劑：阿瑞吡坦,新一代長效5HT3受體拮抗劑,帕洛諾司瓊,不要忘記，補(bǔ)充足夠的水及電解質(zhì)是最好的、最安全的止吐藥物之一,2004年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識,確立4個致吐風(fēng)險(xiǎn)等級 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,AE-6,AE-7,MASCC VS NCCN VS ASCO,MASCC VS NCCN VS ASCO,MASCC VS NCCN VS ASCO,四、未上市處于試驗(yàn)階段的鉑類化合物,75,(6)賽特鉑（Satraplatin，JM26）,由英國Johnson Matthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開發(fā)，是第1個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑類化合物。,I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。,推薦II期臨床劑量為120mg/d5天，每4周重復(fù)。,臨床研究現(xiàn)況：,1） II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31，治療非小 細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。 2）目前正進(jìn)行針對耐激素的前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)仍未上市。,(7)WA2114R,日本開發(fā)的第2代鉑化合物。 藥代動力學(xué)特點(diǎn)：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，