1、人乳頭瘤病毒 (Human Papilloma Virus HPV) 乳頭瘤病毒科 引起人類皮膚粘膜增生性病變,1,型別多：100多型 高危型16，18型：與宮頸癌發(fā)生有關(guān) 低危型6，11型：生殖器尖銳濕疣 1,2,3,4型等：引起皮膚表面的疣,2,Infections Cause of Cancer,3,Human papillomavirus(HPV),球形，直徑52-55 面體立體對稱 72個殼微粒,4,5,人乳頭瘤病毒基因結(jié)構(gòu),環(huán)狀， 早期基因：E1E7 ORF 早期蛋白：復(fù)制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、翻譯 轉(zhuǎn)化致瘤 晚期基因：L1L2 ORF 晚期蛋白：L1主要衣殼蛋白 L2次要衣殼蛋白,6,L1

2、和L1+L2蛋白能自我組裝 真核細胞內(nèi)組裝成病毒樣顆粒（VLP) 制備疫苗,7,分 型,核酸雜交分析同源性小于，按發(fā)現(xiàn)的先后次序確定型別。 現(xiàn)已超過個型。,8,分 類,種屬特異性，如牛乳頭瘤病毒（BPV）， 人乳頭瘤病毒（HPV)等。 嗜皮膚性乳頭瘤，嗜粘膜性乳頭瘤。 分為高危型、低危型。,9,細胞培養(yǎng),在培養(yǎng)細胞中不能產(chǎn)生完整的病毒顆粒。 培養(yǎng)的人表皮角化細胞（keratinocyte)中感染疣HPV，病毒DNA可以復(fù)制并持續(xù)存在，但測不到衣殼蛋白，分離不到病毒顆粒。,10,基底層,棘層,顆粒層,角質(zhì)層,11,病毒的增殖,HPV增殖與上皮細胞分化狀態(tài)有關(guān)： 角質(zhì)層細胞 病毒顆粒釋放 顆粒層

3、細胞 晚期基因表達（L1、L2衣 殼蛋白)， 病毒裝配成熟 棘層細胞 早期基因轉(zhuǎn)錄、表達 基底層細胞 低拷貝的病毒核酸,12,HPV致病,1. 皮膚腫瘤 : 如尋常疣（1、2、3、4型） 扁平疣（3型，10型）,13,1991年-2005年,14,15,2尖銳濕疣： 生殖器疣 HPV-6、11型 軟下疳,16,3.宮頸癌： 宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一， 僅次于乳腺癌，位居第二位。 在宮頸癌標本中檢測HPV核酸。 HPV 1型陽性，其余依次為、33、35、39、51、52、56、58型等，在中國型僅次于型。,17,STD,18,19,20,HPV轉(zhuǎn)化蛋白,“高危型” HPV 16型和 18型

4、的早期蛋白E6, 可與p53結(jié)合并降解p53 ，具有誘導(dǎo)宿主細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的活性。 “低危型”HPV E6 蛋白很少或缺乏轉(zhuǎn)化活性。,21,E7蛋白的致瘤機制,E7與Rb 蛋白結(jié)合是 轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵 E7結(jié)合Rb干擾Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F的結(jié)合釋放E2F細胞周期紊亂 E7還可與p170 、 p130、cyclin A 、CDK等結(jié)合細胞周期紊亂 可反式激活 c-jun 等轉(zhuǎn)錄因子,22,E5蛋白的作用,在HPV中，E5是重要的致瘤蛋白 使鼠上皮細胞轉(zhuǎn)化，促進人上皮細胞分裂增殖,23,整合部位,HPV多整合于毗鄰c-myc啟動子，靠近 n-myc，從而激活n-myc 癌基因啟動子，引起c-myc基因擴增

5、和高表達。,24,HPV感染致瘤的免疫機制,1. 逃逸免疫監(jiān)視： 在HPV引起的宮頸癌前病變和癌組 織中可有HLA1類抗原丟失或表達降低， 使癌細胞喪失抗原遞呈功能。,25,2. HPV 的自然免疫原性較差： 屬非溶解細胞型病毒，其衣殼蛋白合成和病毒顆粒裝配只限于終末分化的 上皮細胞內(nèi) 。 感染局部缺乏炎癥反應(yīng)，局部淋巴因子釋放受限。,26,3. HPV 抗原對細胞因子的負性調(diào)節(jié)： E7可通過抑制干擾素信號傳遞的Jak- STAT1途徑下調(diào)IFN反應(yīng)，從而減弱IFN的抗病毒活性和抗增殖活性。,27,HPV 疫苗的研究,1預(yù)防性疫苗：正常人群 目前研究主要集中于衣殼蛋白L1、L2。,28,主要衣殼蛋白L1可自身裝配成病毒樣顆粒(virus like particle,VLP）, VLP 具有與天然病毒顆粒相似的免疫原性。 體外表達系統(tǒng)： 酵母等,29,Papillomavirus VLPs,30,HPV 治療性疫苗,治療性疫苗-已感染者或患者。 HPV早期蛋白E6、E7含有多個T細胞表位,可在感染細胞表面組成性表達，是HPV治療性疫苗的首選靶抗原。 安全性問題： 消除其轉(zhuǎn)化活性,31,治療： 局部治療 無花果 大蒜 冷